Ivarmacitinib nei Tumori Solidi Avanzati: Uno Studio Esplorativo Prospettico, a Due Coorti e Due Fasi in Pazienti Sospesi a Causa di Intolleranza Immune

Criteri di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni.
2. Punteggio dello stato di performance ECOG 0-1.
3. Sopravvivenza attesa ≥ 12 settimane.
4. Pazienti con tumori solidi che hanno interrotto il trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari (ICI).
5. Il trattamento con ICI può essere somministrato in monoterapia o in combinazione con altre terapie (inclusi, ma non limitati a, radioterapia, chemioterapia, terapia mirata, ecc.).

6. Stato attuale dell'irAE:

   Cohort I:

   1. Pazienti attualmente diagnosticati con eventi avversi immuno-correlati resistenti o dipendenti da steroidi (miocardite immuno-correlata, colite immuno-correlata, miosite-artrite immuno-correlata, reazioni cutanee immuno-correlate, epatite immuno-correlata, ecc.);
   2. Pazienti con controindicazioni all'uso di steroidi, o che rifiutano la continuazione della terapia steroidea a causa di reazioni avverse successive alla somministrazione di steroidi.

   Cohort II:

   1. Pazienti che hanno interrotto l'immunoterapia a causa di irAE (CTCAE 5.0) dopo aver ricevuto ≥1 linea di trattamento inclusiva di ICI;
   2. Tempo trascorso dall'interruzione dell'immunoterapia a causa di irAE ≤3 mesi;
   3. L'irAE si è risolto a ≤Grado 1.

7. Il paziente possiede ancora determinate funzioni d'organo e del midollo osseo:

   Cohort 1:

   1. Emoglobina ≥90 g/L, conta dei neutrofili ≥1.0 × 10^9/L, conta delle piastrine ≥75 × 10^9/L; conta dei linfociti ≥0.5 × 10^9/L; funzione della coagulazione: INR, APTT e PT tutti ≤1.5 × UNL;
   2. Funzione epatica: Bilirubina totale sierica ≤ 1.5 × limite superiore del normale (ULN), aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN, alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × ULN. Per i pazienti con epatite immuno-correlata, i parametri biochimici specifici della funzione epatica non sono limitati; una funzione epatica adeguata è definita come classe A-B di Child-Pugh;
   3. Funzione renale: Creatinina sierica ≤ 1.5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min;
   4. Oppure pazienti valutati dallo sperimentatore come aventi una funzione d'organo adeguata.

   Cohort II:

   I livelli di funzione d'organo devono soddisfare i seguenti requisiti (nessuna trasfusione di sangue o terapia con fattori di crescita ematopoietici entro 2 settimane prima dello screening del sangue):

   1. ANC ≥ 1.5 × 10⁹/L;
   2. PLT ≥ 100 × 10⁹/L;
   3. Hb ≥ 90 g/L;
   4. TBIL ≤ 1.0 × ULN;
   5. ALT e AST ≤ 2.5 × ULN;
   6. BUN e Cr ≤ 1.5 × ULN.
8. Tutte le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo durante il periodo di screening e devono utilizzare una contraccezione affidabile dalla firma del modulo di consenso informato fino a 3 mesi dopo l'ultima dose.
9. I soggetti partecipano volontariamente a questo studio, firmano il modulo di consenso informato prima del processo di screening, dimostrano una buona compliance e cooperano con il follow-up di sicurezza.
10. Il soggetto è giudicato dallo sperimentatore in grado di aderire al protocollo di studio.

Criteri di esclusione:

• 1) Individui con malattie allergiche, una storia di gravi allergie farmacologiche o potenziale ipersensibilità all'Ivarmacitinib o ai suoi componenti; 2) Pazienti con diagnosi di evento embolico entro 3 mesi prima dell'arruolamento, esclusa la trombosi venosa superficiale (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, ictus embolico, infarto miocardico o insufficienza arteriosa periferica); 3) Pazienti con gravi malattie cardiache, epatiche, renali o sistemiche non correlate a irAE; 4) Pazienti con tubercolosi attiva o che hanno ricevuto vaccini vivi durante il periodo di malattia; 5) Pazienti con malattie infettive non controllate; 6) Pazienti con insufficienza cardiaca da moderata a grave (Classe III/IV NYHA); 7) Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpo del core dell'epatite B (HBcAb) positivo, con acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV) superiore a 500 IU/mL o 1000 copie per millilitro (cps/mL); Anticorpo del virus dell'epatite C (HCV-Ab) positivo con livelli quantitativi di RNA dell'HCV superiori al limite superiore del normale per il test; Anticorpo dell'HIV (Anti-HIV) positivo; sifilide attiva. Soddisfare uno qualsiasi dei criteri sopra elencati.

  8) Trattamento precedente con inibitori di JAK prima dell'arruolamento (per la Cohort 1: ≤30 giorni di uso precedente di inibitori di JAK, risoluzione dell'irAE ≤ Grado 1, e valutazione dello sperimentatore che consenta il riavvio degli ICI; idoneo per la Cohort 2); 9) Partecipanti della Cohort 2 con precedente terapia di riavvio con ICI, inclusi ma non limitati a inibitori di PD-1/PD-L1, inibitori di CTLA-4, ecc.; 10) Pazienti che ricevono terapia biologica endovenosa per altre malattie autoimmuni basali; 11) Femmine in gravidanza o in allattamento, e maschi o femmine non disposti a utilizzare la contraccezione; 12) Disturbi psichiatrici che compromettono la compliance allo studio; 13) Soggetti ritenuti non idonei per questo studio dallo sperimentatore devono essere esclusi, come quelli giudicati avere altri fattori che possono richiedere la terminazione prematura dello studio. Questi includono: - Trattamento concomitante per altre gravi malattie (inclusi disturbi psichiatrici) - Gravi anomalie di laboratorio - Circostanze familiari o sociali che possono compromettere la sicurezza del soggetto o interferire con la raccolta di dati/campioni.