Ivarmacitinib em Tumores Sólidos Avançados: Um Estudo Exploratório Prospetivo, de Duas Coortes e Duas Fases, em Pacientes Interrompidos Devido a Intolerância Imunológica

Critérios de Inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos.
2. Estado de desempenho ECOG 0-1.
3. Sobrevivência esperada ≥ 12 semanas.
4. Pacientes com tumor sólido que interromperam o tratamento com inibidores de checkpoint imunitário (ICI).
5. O tratamento com ICI pode ser administrado como monoterapia ou em combinação com outras terapias (incluindo, mas não limitado a, radioterapia, quimioterapia, terapia dirigida, etc.).

6. Estado Atual do irAE:

   Cohorte I:

   1. Pacientes atualmente diagnosticados com eventos adversos relacionados com a imunidade (irAE) resistentes ou dependentes de esteroides (miocardite imunitária, colite imunitária, miosite-artrite imunitária, reações cutâneas imunitárias, hepatite imunitária, etc.);
   2. Pacientes com contraindicações para o uso de esteroides, ou que recusam a continuação da terapia com esteroides devido a reações adversas após a administração de esteroides.

   Cohorte II:

   1. Pacientes que interromperam a imunoterapia devido a irAE (CTCAE 5.0) após receberem ≥1 linha de tratamento incluindo ICI;
   2. Tempo desde a interrupção da imunoterapia devido a irAE ≤3 meses;
   3. O irAE resolveu para ≤ Grau 1.

7. O paciente ainda possui certas funções orgânicas e da medula óssea:

   Cohorte 1:

   1. Hemoglobina ≥90 g/L, contagem de neutrófilos ≥1.0 × 10^9/L, contagem de plaquetas ≥75 × 10^9/L; contagem de linfócitos ≥0.5 × 10^9/L; função de coagulação: INR, APTT e PT todos ≤1.5 × UNL;
   2. Função hepática: Bilirrubina total sérica ≤ 1.5 × limite superior do normal (ULN), aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN, alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN. Para pacientes com hepatite imunitária, parâmetros bioquímicos específicos da função hepática não são restringidos; função hepática adequada é definida como classe A-B de Child-Pugh;
   3. Função renal: Creatinina sérica ≤ 1.5 × ULN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min;
   4. Ou pacientes avaliados pelo investigador como tendo função orgânica adequada.

   Cohorte II:

   Os níveis de função orgânica devem cumprir os seguintes requisitos (sem transfusão de sangue ou terapia com fatores de crescimento hematopoiético nas 2 semanas anteriores ao rastreio sanguíneo):

   1. ANC ≥ 1.5 × 10⁹/L;
   2. PLT ≥ 100 × 10⁹/L;
   3. Hb ≥ 90 g/L;
   4. TBIL ≤ 1.0 × ULN;
   5. ALT e AST ≤ 2.5 × ULN;
   6. BUN e Cr ≤ 1.5 × ULN.
8. Todas as mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico negativo durante o período de rastreio e devem usar contraceção fiável desde a assinatura do consentimento informado até 3 meses após a última dose.
9. Os sujeitos participam voluntariamente neste estudo, assinam o consentimento informado antes do processo de rastreio, demonstram boa adesão e cooperam com o seguimento de segurança.
10. O sujeito é considerado pelo investigador capaz de aderir ao protocolo do estudo.

Critérios de Exclusão:

• 1) Indivíduos com doenças alérgicas, história de alergias graves a medicamentos, ou hipersensibilidade potencial ao Ivarmacitinib ou seus componentes; 2) Pacientes diagnosticados com um evento embólico nos 3 meses anteriores à inscrição, excluindo trombose venosa superficial (ex., trombose venosa profunda, embolia pulmonar, acidente vascular cerebral embólico, enfarte do miocárdio, ou insuficiência arterial periférica); 3) Pacientes com doenças cardíacas, hepáticas, renais ou sistémicas graves não relacionadas com irAE; 4) Pacientes com tuberculose ativa ou que receberam vacinas vivas durante o período da doença; 5) Pacientes com doenças infeciosas não controladas; 6) Pacientes com insuficiência cardíaca moderada a grave (Classe III/IV da NYHA); 7) Antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo do core da hepatite B (HBcAb) positivo, com ácido desoxirribonucleico (ADN) do vírus da hepatite B (VHB) excedendo 500 UI/mL ou 1000 cópias por mililitro (cps/mL); Anticorpo do vírus da hepatite C (HCV-Ab) positivo com níveis quantitativos de RNA do VHC excedendo o limite superior do normal para o ensaio; Anticorpo do VIH (Anti-HIV) positivo; sífilis ativa. Cumprir qualquer um dos critérios acima.

  8) Tratamento prévio com inibidores de JAK antes da inscrição (para a Cohorte 1: uso prévio de inibidor de JAK por ≤30 dias, resolução do irAE ≤ Grau 1, e avaliação do investigador permitindo o reinício do ICI; elegível para a Cohorte 2); 9) Participantes da Cohorte 2 com terapia prévia de reinício de ICI, incluindo mas não limitado a inibidores de PD-1/PD-L1, inibidores de CTLA-4, etc.; 10) Pacientes a receber terapia biológica intravenosa para outras doenças autoimunes basais; 11) Mulheres grávidas ou a amamentar, e homens ou mulheres que não desejam usar contraceção; 12) Perturbações psiquiátricas que prejudiquem a adesão ao estudo; 13) Sujeitos considerados inadequados para este estudo pelo investigador devem ser excluídos, como aqueles julgados ter outros fatores que possam exigir a terminação prematura do estudo. Estes incluem: - Tratamento concomitante para outras doenças graves (incluindo perturbações psiquiátricas) - Anormalidades laboratoriais graves - Circunstâncias familiares ou sociais que possam comprometer a segurança do sujeito ou interferir com a recolha de dados/amostras.