Ivarmacitinib u pokročilých solidních nádorů: prospektivní, dvoukohortní, dvoufázová explorační studie u pacientů ukončených z důvodu imunitní intolerance

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let.
2. Skóre výkonnostního stavu ECOG 0–1.
3. Předpokládaná délka přežití ≥ 12 týdnů.
4. Pacienti s solidními tumory, kteří ukončili léčbu inhibitory imunitních kontrolních bodů (ICI).
5. Léčba ICI může být podávána jako monoterapie nebo v kombinaci s dalšími terapiemi (včetně, ale ne omezeno na, radioterapie, chemoterapie, cílená terapie atd.).

6. Aktuální stav irAE:

   Kohorta I:

   1. Pacienti aktuálně diagnostikováni s kortikoid-rezistentními nebo kortikoid-dependentními imunitně zprostředkovanými nežádoucími účinky (imunitní myokarditida, imunitní kolitida, imunitní myozitida-artritida, imunitní kožní reakce, imunitní hepatitida atd.);
   2. Pacienti s kontraindikací k užívání kortikoidů nebo pacienti, kteří odmítají pokračující kortikoidní terapii z důvodu nežádoucích účinků po podání kortikoidů.

   Kohorta II:

   1. Pacienti, kteří ukončili imunoterapii z důvodu irAE (CTCAE 5.0) po obdržení ≥ 1 linie léčby zahrnující ICI;
   2. Doba od ukončení imunoterapie z důvodu irAE ≤ 3 měsíce;
   3. irAE se vyřešilo na ≤ stupeň 1.

7. Pacient stále disponuje určitými funkcemi orgánů a kostní dřeně:

   Kohorta 1:

   1. Hemoglobin ≥ 90 g/L, počet neutrofilů ≥ 1,0 × 10⁹/L, počet trombocytů ≥ 75 × 10⁹/L; počet lymfocytů ≥ 0,5 × 10⁹/L; funkce srážení: INR, APTT a PT všechny ≤ 1,5 × UNL;
   2. Funkce jater: Sérový celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN), aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN, alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × ULN. U pacientů s imunitní hepatitidou nejsou specifické biochemické parametry funkce jater omezeny; adekvátní funkce jater je definována jako Child-Pugh třída A–B;
   3. Funkce ledvin: Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 mL/min;
   4. Nebo pacienti, kteří jsou podle posouzení vyšetřovatele považováni za osoby s adekvátní funkcí orgánů.

   Kohorta II:

   Hladiny funkce orgánů musí splňovat následující požadavky (bez krevní transfuze nebo terapie hematopoetickými růstovými faktory do 2 týdnů před odběrem krve pro screening):

   1. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L;
   2. PLT ≥ 100 × 10⁹/L;
   3. Hb ≥ 90 g/L;
   4. TBIL ≤ 1,0 × ULN;
   5. ALT a AST ≤ 2,5 × ULN;
   6. BUN a Cr ≤ 1,5 × ULN.
8. Všechny ženy v reprodukčním věku musí mít během screeningového období negativní sérový těhotenský test a musí používat spolehlivou antikoncepci od podepsání informovaného souhlasu až do 3 měsíců po poslední dávce.
9. Subjekty se do této studie dobrovolně zapojí, podepíší informovaný souhlas před screeningovým procesem, prokážou dobrou compliance a spolupracují při bezpečnostním sledování.
10. Vyšetřovatel posoudí, že subjekt je schopen dodržovat protokol studie.

Kritéria pro vyloučení:

• 1) Jedinci s alergickými onemocněními, anamnézou závažných alergií na léky nebo potenciální přecitlivělostí na Ivarmacitinib nebo jeho složky; 2) Pacienti diagnostikováni s embolickou příhodou do 3 měsíců před zařazením, s výjimkou povrchové žilní trombózy (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie, embolická cévní mozková příhoda, infarkt myokardu nebo periferní arteriální nedostatečnost); 3) Pacienti se závažnými ne-irAE souvisejícími srdečními, jaterními, renálními nebo systémovými onemocněními; 4) Pacienti s aktivní tuberkulózou nebo kteří během období onemocnění obdrželi živé vakcíny; 5) Pacienti s nekontrolovanými infekčními chorobami; 6) Pacienti se středně těžkým až těžkým srdečním selháním (NYHA třída III/IV); 7) Pozitivní antigen povrchu hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátka proti jádru hepatitidy B (HBcAb), s deoxyribonukleovou kyselinou viru hepatitidy B (HBV DNA) přesahující 500 IU/mL nebo 1000 kopií na mililitr (cps/mL); Pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV-Ab) s kvantitativními hladinami HCV RNA přesahujícími horní hranici normálu pro test; Pozitivní protilátka proti HIV (Anti-HIV); aktivní syfilis. Splnění kteréhokoli z výše uvedených kritérií.

  8) Předchozí léčba inhibitory JAK před zařazením (pro Kohortu 1: ≤ 30 dní předchozího užívání inhibitorů JAK, vyřešení irAE ≤ stupeň 1 a posouzení vyšetřovatele povolující restart ICI; způsobilé pro Kohortu 2); 9) Účastníci Kohorty 2 s předchozí restartovací terapií ICI, včetně, ale ne omezeno na, inhibitory PD-1/PD-L1, inhibitory CTLA-4 atd.; 10) Pacienti přijímající intravenózní biologickou terapii pro jiná základní autoimunitní onemocnění; 11) Těhotné nebo kojící ženy a muži nebo ženy neochotní používat antikoncepci; 12) Psychiatrické poruchy narušující compliance se studií; 13) Subjekty, které vyšetřovatel považuje za nevhodné pro tuto studii, budou vyloučeny, jako například ty, u kterých se posoudí, že mají další faktory, které mohou vyžadovat předčasné ukončení studie. Ty zahrnují: - Souběžná léčba pro jiná závažná onemocnění (včetně psychiatrických poruch) - Závažné laboratorní abnormality - Rodinné nebo sociální okolnosti, které mohou ohrozit bezpečnost subjektu nebo narušit sběr dat/vzorků.