Ivarmacitinib en Tumores Sólidos Avanzados: Un Estudio Exploratorio Prospectivo, de Dos Cohortes y Dos Fases en Pacientes Interrumpidos por Intolerancia Inmunológica

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años.
2. Puntuación del estado funcional ECOG 0-1.
3. Supervivencia esperada ≥ 12 semanas.
4. Pacientes con tumor sólido que hayan suspendido el tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI).
5. El tratamiento con ICI puede administrarse como monoterapia o en combinación con otras terapias (incluyendo, pero no limitado a, radioterapia, quimioterapia, terapia dirigida, etc.).

6. Estado actual del irAE:

   Cohorte I:

   1. Pacientes diagnosticados actualmente con eventos adversos relacionados con la inmunidad (irAE) resistentes o dependientes de esteroides (miocarditis inmune, colitis inmune, miositis-artritis inmune, reacciones cutáneas inmunes, hepatitis inmune, etc.);
   2. Pacientes con contraindicaciones para el uso de esteroides, o que rechazan continuar la terapia con esteroides debido a reacciones adversas tras su administración.

   Cohorte II:

   1. Pacientes que suspendieron la inmunoterapia debido a irAE (CTCAE 5.0) después de recibir ≥1 línea de tratamiento que incluía ICI;
   2. Tiempo desde la suspensión de la inmunoterapia debido a irAE ≤3 meses;
   3. El irAE se ha resuelto hasta ≤ Grado 1.

7. El paciente aún posee ciertas funciones orgánicas y de médula ósea:

   Cohorte 1:

   1. Hemoglobina ≥90 g/L, recuento de neutrófilos ≥1.0 × 10^9/L, recuento de plaquetas ≥75 × 10^9/L; recuento de linfocitos ≥0.5 × 10^9/L; función de coagulación: INR, APTT y PT todos ≤1.5 × LSN;
   2. Función hepática: Bilirrubina total sérica ≤ 1.5 × límite superior de lo normal (LSN), aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN, alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × LSN. Para pacientes con hepatitis inmune, los parámetros bioquímicos de función hepática específicos no están restringidos; la función hepática adecuada se define como clase A-B de Child-Pugh;
   3. Función renal: Creatinina sérica ≤ 1.5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min;
   4. O pacientes evaluados por el investigador como con función orgánica adecuada.

   Cohorte II:

   Los niveles de función orgánica deben cumplir los siguientes requisitos (sin transfusión de sangre o terapia con factores de crecimiento hematopoyético dentro de las 2 semanas previas al cribado sanguíneo):

   1. ANC ≥ 1.5 × 10⁹/L;
   2. PLT ≥ 100 × 10⁹/L;
   3. Hb ≥ 90 g/L;
   4. TBIL ≤ 1.0 × LSN;
   5. ALT y AST ≤ 2.5 × LSN;
   6. BUN y Cr ≤ 1.5 × LSN.
8. Todas las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa durante el período de cribado y deben usar anticoncepción fiable desde la firma del consentimiento informado hasta 3 meses después de la última dosis.
9. Los sujetos participan voluntariamente en este estudio, firman el consentimiento informado antes del proceso de cribado, demuestran buena adherencia y cooperan con el seguimiento de seguridad.
10. El sujeto es considerado por el investigador como capaz de adherirse al protocolo del estudio.

Criterios de exclusión:

• 1) Individuos con enfermedades alérgicas, antecedentes de alergias graves a medicamentos, o hipersensibilidad potencial a Ivarmacitinib o sus componentes; 2) Pacientes diagnosticados con un evento embólico dentro de los 3 meses previos a la inclusión, excluyendo trombosis venosa superficial (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, ictus embólico, infarto de miocardio o insuficiencia arterial periférica); 3) Pacientes con enfermedades graves no relacionadas con irAE cardíacas, hepáticas, renales o sistémicas; 4) Pacientes con tuberculosis activa o que recibieron vacunas vivas durante el período de enfermedad; 5) Pacientes con enfermedades infecciosas no controladas; 6) Pacientes con insuficiencia cardíaca moderada a grave (Clase III/IV de la NYHA); 7) Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) positivo, con ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB) superior a 500 UI/mL o 1000 copias por mililitro (cps/mL); Anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCV-Ab) positivo con niveles cuantitativos de ARN del VHC que superan el límite superior de lo normal para la prueba; Anticuerpo del VIH (Anti-VIH) positivo; sífilis activa. Cumplir cualquiera de los criterios anteriores.

  8) Tratamiento previo con inhibidores de JAK antes de la inclusión (para el Cohorte 1: ≤30 días de uso previo de inhibidores de JAK, resolución del irAE ≤ Grado 1, y evaluación del investigador que permita reiniciar ICI; elegible para el Cohorte 2); 9) Participantes del Cohorte 2 con terapia previa de reinicio de ICI, incluyendo pero no limitado a inhibidores de PD-1/PD-L1, inhibidores de CTLA-4, etc.; 10) Pacientes que reciben terapia biológica intravenosa para otras enfermedades autoinmunes basales; 11) Mujeres embarazadas o en período de lactancia, y hombres o mujeres no dispuestos a usar anticoncepción; 12) Trastornos psiquiátricos que afecten la adherencia al estudio; 13) Los sujetos considerados no aptos para este estudio por el investigador serán excluidos, como aquellos juzgados con otros factores que puedan requerir la terminación prematura del estudio. Estos incluyen: - Tratamiento concurrente para otras enfermedades graves (incluyendo trastornos psiquiátricos) - Anomalías de laboratorio graves - Circunstancias familiares o sociales que puedan comprometer la seguridad del sujeto o interferir con la recolección de datos/muestras.