Ivarmacitinib bei fortgeschrittenen soliden Tumoren: Eine prospektive, zwei-Kohorten-, zwei-Phasen-Explorationsstudie bei Patienten, die aufgrund von Immunintoleranz abgesetzt wurden

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre.
2. ECOG-Leistungsstatus-Score 0-1.
3. Erwartete Überlebenszeit ≥ 12 Wochen.
4. Patienten mit soliden Tumoren, die die Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) abgebrochen haben.
5. Die Behandlung mit ICIs kann als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Therapien (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Strahlentherapie, Chemotherapie, gezielte Therapie usw.) verabreicht werden.

6. Aktueller Status der irAE:

   Kohorte I:

   1. Patienten, bei denen aktuell steroidresistente oder steroidabhängige immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (Immunmyokarditis, Immunkolitis, Immunmyositis-Arthritis, Immunhautreaktionen, Immunhepatitis usw.) diagnostiziert wurden;
   2. Patienten mit Kontraindikationen für die Steroidanwendung oder die aufgrund von Nebenwirkungen nach Steroidverabreichung eine Fortsetzung der Steroidtherapie ablehnen.

   Kohorte II:

   1. Patienten, die die Immuntherapie aufgrund von irAE (CTCAE 5.0) nach Erhalt von ≥1 Behandlungslinie, einschließlich ICIs, abgebrochen haben;
   2. Zeit seit dem Abbruch der Immuntherapie aufgrund von irAE ≤3 Monate;
   3. irAE hat sich auf ≤Grad 1 zurückgebildet.

7. Der Patient verfügt noch über bestimmte Organ- und Knochenmarkfunktionen:

   Kohorte 1:

   1. Hämoglobin ≥90 g/L, Neutrophilenzahl ≥1,0 × 10^9/L, Thrombozytenzahl ≥75 × 10^9/L; Lymphozytenzahl ≥0,5 × 10^9/L; Gerinnungsfunktion: INR, APTT und PT alle ≤1,5 × UNL;
   2. Leberfunktion: Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN), Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN, Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN. Bei Patienten mit Immunhepatitis sind spezifische Leberfunktions-Biochemieparameter nicht eingeschränkt; eine ausreichende Leberfunktion ist definiert als Child-Pugh-Klasse A-B;
   3. Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 mL/min;
   4. Oder Patienten, die vom Prüfarzt als mit ausreichender Organfunktion eingeschätzt werden.

   Kohorte II:

   Die Organfunktionswerte müssen folgende Anforderungen erfüllen (innerhalb von 2 Wochen vor dem Blut-Screening keine Bluttransfusion oder hämatopoetische Wachstumsfaktortherapie):

   1. ANC ≥ 1,5 × 10^9/L;
   2. PLT ≥ 100 × 10^9/L;
   3. Hb ≥ 90 g/L;
   4. TBIL ≤ 1,0 × ULN;
   5. ALT und AST ≤ 2,5 × ULN;
   6. BUN und Cr ≤ 1,5 × ULN.
8. Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen während des Screening-Zeitraums einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen und müssen von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 3 Monate nach der letzten Dosis zuverlässige Verhütungsmittel anwenden.
9. Die Probanden nehmen freiwillig an dieser Studie teil, unterschreiben die Einwilligungserklärung vor dem Screening-Prozess, zeigen eine gute Compliance und kooperieren mit der Sicherheitsnachbeobachtung.
10. Der Proband wird vom Prüfarzt als fähig eingeschätzt, dem Studienprotokoll zu folgen.

Ausschlusskriterien:

• 1) Personen mit allergischen Erkrankungen, einer Vorgeschichte schwerer Arzneimittelallergien oder potenzieller Überempfindlichkeit gegen Ivarmacitinib oder seine Bestandteile; 2) Patienten, bei denen innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung ein embolisches Ereignis diagnostiziert wurde, ausgenommen oberflächliche Venenthrombosen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, embolischer Schlaganfall, Myokardinfarkt oder periphere arterielle Insuffizienz); 3) Patienten mit schweren nicht-irAE-bezogenen kardialen, hepatischen, renalen oder systemischen Erkrankungen; 4) Patienten mit aktiver Tuberkulose oder die während der Krankheitsperiode Lebendimpfstoffe erhielten; 5) Patienten mit unkontrollierten Infektionskrankheiten; 6) Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV); 7) Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) positiv, mit Hepatitis-B-Virus (HBV) Desoxyribonukleinsäure (DNA) über 500 IU/mL oder 1000 Kopien pro Milliliter (cps/mL); Hepatitis-C-Virus (HCV) Antikörper (HCV-Ab) positiv mit HCV-RNA-Quantifizierungswerten über der oberen Normgrenze des Tests; HIV-Antikörper (Anti-HIV) positiv; aktive Syphilis. Erfüllung eines der oben genannten Kriterien.

  8) Vorherige Behandlung mit JAK-Inhibitoren vor der Einschreibung (für Kohorte 1: ≤30 Tage vorherige JAK-Inhibitor-Anwendung, irAE-Rückbildung ≤ Grad 1, und Prüfarztbewertung erlaubt ICI-Wiederaufnahme; berechtigt für Kohorte 2); 9) Kohorte-2-Teilnehmer mit vorheriger ICI-Wiederaufnahme-Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf PD-1/PD-L1-Inhibitoren, CTLA-4-Inhibitoren usw.; 10) Patienten, die intravenöse biologische Therapie für andere Autoimmunerkrankungen erhalten; 11) Schwangere oder stillende Frauen sowie Männer oder Frauen, die keine Verhütung anwenden möchten; 12) Psychische Störungen, die die Studiencompliance beeinträchtigen; 13) Probanden, die vom Prüfarzt als für diese Studie ungeeignet eingeschätzt werden, werden ausgeschlossen, wie z.B. solche, bei denen andere Faktoren beurteilt werden, die einen vorzeitigen Studienabbruch erforderlich machen könnten. Dazu gehören: - Gleichzeitige Behandlung für andere schwerwiegende Erkrankungen (einschließlich psychischer Störungen) - Schwere Laboranomalien - Familiäre oder soziale Umstände, die die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Datenerfassung/Probenentnahme beeinträchtigen könnten.