Модифицированный режим LCH-III с применением лувометениба или без него для лечения мультисистемной педиатрической гистиоцитоза из клеток Лангерганса
Модифицированный режим LCH-III в сравнении с модифицированным режимом LCH-III в комбинации с лувометенибом при лечении мультисистемного педиатрического лангергансоклеточного гистиоцитоза: многоцентровое, открытое, рандомизированное контролируемое клиническое исследование
Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является наиболее распространенным гистиоцитарным заболеванием у детей, вызванным чрезмерной пролиферацией и накоплением клеток Лангерганса (тип иммунных клеток) в различных тканях организма. Ежегодная заболеваемость составляет около 2,6–8,9 случаев на миллион детей. Клинические проявления сильно варьируются.
Легкие (низкого риска) случаи могут разрешаться спонтанно или вызывать минимальные проблемы с отличными исходами. Тяжелый мультисистемный ГКЛ затрагивает несколько органов, особенно участки высокого риска, такие как печень, селезенка или костный мозг, что приводит к худшему прогнозу и потенциально опасным для жизни осложнениям без соответствующего лечения. Стандартной терапией первой линии для многих детей является преднизон (кортикостероид) плюс винбластин (химиотерапия). Исследования, такие как LCH-III, показывают почти 100% выживаемость при заболевании низкого риска, но долгосрочная выживаемость снижается до ~80% в случаях высокого риска. Реактивация происходит у ~37% пациентов низкого риска после лечения, и ~50% детей в конечном итоге развивают резистентность, что приводит к прогрессированию или рецидиву. Неэффективность лечения повышает риски долгосрочных последствий, включая задержку роста, эндокринную дисфункцию и неврологические повреждения, серьезно влияя на качество жизни.
Более половины случаев ГКЛ имеют мутацию BRAF V600E, аномально активирующую путь MAPK. Это стимулировало разработку таргетных ингибиторов MAPK (например, вемурафениб, дабрафениб, траметиниб), которые демонстрируют высокую эффективность и приемлемую безопасность (в основном управляемая кожная сыпь) при рецидивирующем/рефрактерном ГКЛ у детей, без сообщений о вторичных злокачественных новообразованиях на сегодняшний день. Эти препараты обеспечивают быстрое облегчение симптомов и длительный контроль, хотя монотерапия часто не позволяет уничтожить аномальные клетки при мультисистемном заболевании, что приводит к рецидиву после прекращения лечения.
Ранее ни один ингибитор MAPK не был одобрен специально для ГКЛ. В 2025 году лувометиниб (разработанный Fosun Pharma, Китай; селективный ингибитор MEK1/2) получил одобрение в Китае для лечения ГКЛ у взрослых и гистиоцитарных новообразований. Исследования у взрослых показали ~83% объективного ответа и ~74% без прогрессирования через ≥12 месяцев, с преимущественно легкими побочными эффектами (кожные проблемы, гипертриглицеридемия) и без прекращения лечения из-за серьезной токсичности.
Лабораторные данные указывают, что гиперактивация MAPK придает клеткам ГКЛ устойчивость к апоптозу; комбинация ингибиторов MAPK с химиотерапией может усилить уничтожение клеток и использовать вызванные химиотерапией изменения иммунной микросреды для лучшего очищения.
Небольшие исследования и реальные данные при рефрактерном ГКЛ подтверждают это: комбинированные режимы давали низкие показатели рецидивов (особенно при длительной терапии), 100% ответов в некоторых педиатрических когортах с устойчивой ремиссией без дополнительной тяжелой токсичности, и заметно более низкий рецидив (20% против 75% при монотерапии ингибитором) в раннем опыте нашего центра на основе LCH-III плюс ингибитор MAPK.
Это многоцентровое рандомизированное исследование включит детей с мультисистемным ГКЛ, распределяя их на модифицированную стандартную химиотерапию LCH-III отдельно или ту же схему в комбинации с лувометинибом, чтобы оценить, улучшает ли добавление этого таргетного агента исходы.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Лабораторные исследования показывают, что при гиперактивности пути MAPK клетки Лангерганса становятся более устойчивыми к естественной гибели, что затрудняет их уничтожение. Комбинация ингибитора MAPK с химиотерапией может сделать аномальные клетки более уязвимыми для уничтожения. Химиотерапия также изменяет иммунную среду в организме, что может способствовать более полному очищению от патологических клеток.
Несколько небольших исследований и реальный клинический опыт уже проверили эту концепцию у детей и взрослых с трудно поддающимся лечению ЛГК:
В одном исследовании комбинация ингибиторов MAPK с определенными химиотерапевтическими препаратами показала очень низкий уровень рецидивов, особенно при более длительном лечении.
Другое исследование с аналогичным подходом достигло 100% ответа в группе детей (включая некоторых в качестве первой линии терапии), причем большинство из них оставались в ремиссии впоследствии, без дополнительных серьезных побочных эффектов от комбинации.
Китайское исследование с использованием преднизолона, другого химиотерапевтического препарата, в комбинации с ингибитором MAPK показало хорошие результаты с низким уровнем рецидивов после прекращения лечения.
Ранние данные из нашего центра показали, что у детей, получавших ингибитор MAPK вместе со стандартным лечением LCH-III, уровень рецидивов был значительно ниже (всего 20%) по сравнению с теми, кто получал только ингибитор (75% рецидивов).
На основании этих растущих доказательств данное исследование планирует провести крупное, тщательно спланированное клиническое испытание в нескольких больницах. Дети с мультисистемным ЛГК будут случайным образом распределены для получения либо улучшенной (модифицированной) версии стандартной химиотерапии LCH-III отдельно, либо той же химиотерапии в комбинации с лувометинибом. Цель — сравнить эффективность каждого подхода и больше узнать о том, может ли добавление этого таргетного препарата к химиотерапии улучшить лечение детей с этим заболеванием.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Непригодный
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Xue Tang
- Номер телефона: 86+18280145819
- Электронная почта: txily0912@126.com
Места учебы
-
-
-
Chengdu, Китай
- Рекрутинг
- West China Second Hospital, Sichuan University
-
Контакт:
- XIa Guo
- Номер телефона: 86+1818609112
- Электронная почта: guoxkl@163.com
-
Guiyang, Китай
- Рекрутинг
- Affiliated Hospital of Guizhou Medical University
-
Контакт:
- Xiao Yan Yang
- Номер телефона: 86+18786635712
- Электронная почта: 469389553@qq.com
-
Hefei, Китай
- Рекрутинг
- The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University
-
Контакт:
- Jin Hua Chu
- Номер телефона: 86+15805602655
- Электронная почта: 997222161@qq.com
-
Hefei, Китай
- Рекрутинг
- Anhui Provincial Children's Hospital
-
Контакт:
- Hong Jun Liu
- Номер телефона: 86+13515657759
- Электронная почта: 13515657759@126.com
-
Jiangxi, Китай
- Рекрутинг
- Jiangxi Provincial Children's Hospital
-
Контакт:
- Chong Jun Wu
- Номер телефона: 86+13699560860
- Электронная почта: wuchongjunmed@163.com
-
Kunming, Китай
- Рекрутинг
- Kunming Children's Hospital
-
Контакт:
- Xin Tian
- Номер телефона: 86+13668757522
- Электронная почта: tianxin999@aliyun.com
-
Nanning, Китай
- Рекрутинг
- The Second Affiliated Hospital of Guangxi Medical University
-
Контакт:
- Hong Ying Wei
- Номер телефона: 86+15977767103
- Электронная почта: whylhr@qq.com
-
Xi'an, Китай
- Рекрутинг
- Xi'an Children's Hospital
-
Контакт:
- Hua Wang
- Номер телефона: 86+18991236496
- Электронная почта: luoshake0219@163.com
-
Xi'an, Китай
- Рекрутинг
- Xi'an Northwest Women's and Children's Hospital
-
Контакт:
- Hui Liu
- Номер телефона: 86+15829655607
- Электронная почта: 15829655607@139.com
-
Zunyi, Китай
- Рекрутинг
- Zunyi Medical University Affiliated Hospital, Guizhou Provincial Children's Hospital
-
Контакт:
- Yan Chen
- Номер телефона: 86+13985261758
- Электронная почта: cyz600@163.com
-
Ürümqi, Китай
- Рекрутинг
- The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University
-
Контакт:
- MAIMAITI GULIBAHA
- Номер телефона: 86+13070423745
- Электронная почта: 156510283@qq.com
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Ребенок
- Взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Дети в возрасте 0-18 лет любого пола.
- Патоморфологически подтвержденный диагноз гистиоцитоза из клеток Лангерганса (ГКЛ) с положительным окрашиванием на CD1a и/или CD207 (лангерин) и отсутствие предшествующего лечения, направленного конкретно против ГКЛ.
- Мультисистемное поражение при ГКЛ, определенное клиническим и визуализационным обследованием.
- Предоставление письменного информированного согласия (родителем/законным представителем и, при необходимости, согласия ребенка) с готовностью соблюдать схему лечения и проходить контрольные обследования в рамках исследования.
Критерии исключения:
- Наличие любого другого значимого основного заболевания, включая, но не ограничиваясь: первичные иммунодефицитные состояния, застойную сердечную недостаточность, почечную недостаточность, хронический вирусный гепатит, ВИЧ-инфекцию или состояние после трансплантации солидных органов.
- Наличие в анамнезе второго (вторичного) злокачественного новообразования.
- Интервал QTcF > 0,47 секунды на электрокардиограмме, выполненной до включения в исследование.
- Офтальмологический скрининг до включения, выявивший окклюзию вены сетчатки, отслойку пигментного эпителия сетчатки или другие клинически значимые глазные аномалии, которые, по мнению исследователя, являются противопоказанием к участию.
- ГКЛ с мутациями пути MEK 3-го класса, а именно следующими изменениями: делеция L98_I103, делеция L98_K104, делеция P105_A106, делеция/инсерция P105_I107delinsL, делеция/инсерция L101_I103delinsF, делеция/инсерция E102_I103delinsF, делеция E102_I103, делеция/инсерция E102_I103delinsV, делеция/инсерция E102_I103delinsVN, делеция/инсерция E102_K104delinsQ или делеция I103_A106.
- Отказ или неспособность предоставить письменное информированное согласие (или согласие, если применимо).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Модифицированная химиотерапия LCH-III + Лувометиниб (Экспериментальная группа)
Участники получают одну и ту же модифицированную схему химиотерапии LCH-III (преднизолон, винбластин, меркаптопурин) в сочетании с пероральным лувометринибом на протяжении всего периода лечения
|
Кортикостероид, принимаемый перорально в рамках модифицированной схемы LCH-III
Внутривенный химиотерапевтический препарат из группы алкалоидов барвинка, используемый в модифицированном режиме LCH-III
Пероральный пуриновый аналог-антиметаболит, используемый в поддерживающей фазе терапии мультисистемного Лангергансоклеточного гистиоцитоза
Пероральный селективный ингибитор MEK1/2 добавлен в экспериментальную группу.
Применяется ежедневно в комбинации с модифицированной химиотерапией LCH-III при мультисистемной гистиоцитозе Лангерганса.
|
|
Активный компаратор: Модифицированная химиотерапия LCH-III отдельно (контрольная группа)
Участники получают модифицированный стандартный режим химиотерапии LCH-III, состоящий из преднизолона и винкристина.
|
Кортикостероид, принимаемый перорально в рамках модифицированной схемы LCH-III
Внутривенный химиотерапевтический препарат из группы алкалоидов барвинка, используемый в модифицированном режиме LCH-III
Пероральный пуриновый аналог-антиметаболит, используемый в поддерживающей фазе терапии мультисистемного Лангергансоклеточного гистиоцитоза
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Коэффициент выживаемости без событий
Временное ограничение: С 1-го дня до даты первого события или последнего наблюдения, оценка проводилась до 2 лет.
|
Безрецидивная выживаемость (БРВ) определяется как время с 1-го дня до первого наступления любого события, включая реактивацию заболевания, второе первичное злокачественное новообразование или смерть от любой причины.
События будут оцениваться с помощью клинического обследования, визуализации и лабораторных тестов.
Двухлетняя БРВ будет оцениваться с использованием метода Каплана-Мейера, представленного в процентах с 95% доверительным интервалом.
|
С 1-го дня до даты первого события или последнего наблюдения, оценка проводилась до 2 лет.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота объективного ответа
Временное ограничение: Через 1 месяц и 3 месяца после лечения
|
Частота объективного ответа (ЧОО) определяется как доля участников, достигших НАД или АДБ в указанные моменты времени.
Ответы будут оцениваться с помощью клинической оценки, визуализации и функции органов риска (если задействованы).
ЧОО будет отдельно сообщаться через 1 месяц и 3 месяца в виде процента участников с НАД или АДБ (вместе), с точными 95% доверительными интервалами.
|
Через 1 месяц и 3 месяца после лечения
|
|
Общая выживаемость
Временное ограничение: С 1-го дня до даты смерти от любой причины или последнего наблюдения, оценка проводилась до 2 лет.
|
Общая выживаемость (ОВ) определяется как период с 1-го дня до смерти от любой причины.
Участники, оставшиеся в живых на момент последнего наблюдения, будут подвергнуты цензурированию. Двухлетняя ОВ будет оценена с использованием метода Каплана-Мейера и представлена в процентах с 95% доверительным интервалом. |
С 1-го дня до даты смерти от любой причины или последнего наблюдения, оценка проводилась до 2 лет.
|
|
Количество участников с нежелательными явлениями, связанными с лечением, оцененными по CTCAE v5.0
Временное ограничение: С 1-го дня и до завершения исследования, в среднем 2 года
|
Безопасность и переносимость комбинированного режима (добавление лувометиниба к модифицированной химиотерапии LCH-III: основа из преднизона + винкристина) будут оцениваться по количеству участников, у которых наблюдались нежелательные явления, связанные с лечением (TRAE), и серьёзные нежелательные явления (SAE).
События будут классифицироваться в соответствии с Общей терминологией критериев нежелательных явлений Национального института рака (CTCAE) версии 5.0.
Данные будут обобщены как: Частота любых TRAE (процент участников), Частота по максимальной степени тяжести (например, степень 3-5), Частота конкретных событий, представляющих интерес (например, кожная сыпь, гипертриглицеридемия, цитопении) и Частота прекращения лечения из-за токсичности.
|
С 1-го дня и до завершения исследования, в среднем 2 года
|
Соавторы и исследователи
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Evseev D, Osipova D, Kalinina I, Raykina E, Ignatova A, Lyudovskikh E, Baidildina D, Popov A, Zhogov V, Semchenkova A, Litvin E, Kotskaya N, Cherniak E, Voronin K, Burtsev E, Bronin G, Vlasova I, Purbueva B, Fink O, Pristanskova E, Dzhukaeva I, Erega E, Novichkova G, Maschan A, Maschan M. Vemurafenib combined with cladribine and cytarabine results in durable remission of pediatric BRAF V600E-positive LCH. Blood Adv. 2023 Sep 26;7(18):5246-5257. doi: 10.1182/bloodadvances.2022009067.
- Karri V, Lin H, Velazquez J, Batajoo A, Parekh D, Stanton W, Abhyankar H, El-Mallawany NK, Agrusa J, Eckstein O, Gulati N, Schwartz J, Woods-Swafford W, Boyd J, Saha A, Allen CE, McClain KL. Clinical, radiological and molecular responses to combination chemotherapy with MAPK pathway inhibition in relapsed and refractory Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol. 2024 May;204(5):1882-1887. doi: 10.1111/bjh.19380. Epub 2024 Mar 19.
- Bigenwald C, Le Berichel J, Wilk CM, Chakraborty R, Chen ST, Tabachnikova A, Mancusi R, Abhyankar H, Casanova-Acebes M, Laface I, Akturk G, Jobson J, Karoulia Z, Martin JC, Grout J, Rafiei A, Lin H, Manz MG, Baccarini A, Poulikakos PI, Brown BD, Gnjatic S, Lujambio A, McClain KL, Picarsic J, Allen CE, Merad M. BRAFV600E-induced senescence drives Langerhans cell histiocytosis pathophysiology. Nat Med. 2021 May;27(5):851-861. doi: 10.1038/s41591-021-01304-x. Epub 2021 May 6.
- Hogstad B, Berres ML, Chakraborty R, Tang J, Bigenwald C, Serasinghe M, Lim KPH, Lin H, Man TK, Remark R, Baxter S, Kana V, Jordan S, Karoulia Z, Kwan WH, Leboeuf M, Brandt E, Salmon H, McClain K, Poulikakos P, Chipuk J, Mulder WJM, Allen CE, Merad M. RAF/MEK/extracellular signal-related kinase pathway suppresses dendritic cell migration and traps dendritic cells in Langerhans cell histiocytosis lesions. J Exp Med. 2018 Jan 2;215(1):319-336. doi: 10.1084/jem.20161881. Epub 2017 Dec 20.
- Whitlock JA, Geoerger B, Dunkel IJ, Roughton M, Choi J, Osterloh L, Russo M, Hargrave D. Dabrafenib, alone or in combination with trametinib, in BRAF V600-mutated pediatric Langerhans cell histiocytosis. Blood Adv. 2023 Aug 8;7(15):3806-3815. doi: 10.1182/bloodadvances.2022008414.
- Cournoyer E, Ferrell J, Sharp S, Ray A, Jordan M, Dandoy C, Grimley M, Roy S, Lorsbach R, Merrow AC, Nelson A, Bartlett A, Picarsic J, Kumar A. Dabrafenib and trametinib in Langerhans cell histiocytosis and other histiocytic disorders. Haematologica. 2024 Apr 1;109(4):1137-1148. doi: 10.3324/haematol.2023.283295.
- Donadieu J, Larabi IA, Tardieu M, Visser J, Hutter C, Sieni E, Kabbara N, Barkaoui M, Miron J, Chalard F, Milne P, Haroche J, Cohen F, Helias-Rodzewicz Z, Simon N, Jehanne M, Kolenova A, Pagnier A, Aladjidi N, Schneider P, Plat G, Lutun A, Sonntagbauer A, Lehrnbecher T, Ferster A, Efremova V, Ahlmann M, Blanc L, Nicholson J, Lambilliote A, Boudiaf H, Lissat A, Svojgr K, Bernard F, Elitzur S, Golan M, Evseev D, Maschan M, Idbaih A, Slater O, Minkov M, Taly V, Collin M, Alvarez JC, Emile JF, Heritier S. Vemurafenib for Refractory Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis in Children: An International Observational Study. J Clin Oncol. 2019 Nov 1;37(31):2857-2865. doi: 10.1200/JCO.19.00456. Epub 2019 Sep 12.
- Haupt R, Nanduri V, Calevo MG, Bernstrand C, Braier JL, Broadbent V, Rey G, McClain KL, Janka-Schaub G, Egeler RM. Permanent consequences in Langerhans cell histiocytosis patients: a pilot study from the Histiocyte Society-Late Effects Study Group. Pediatr Blood Cancer. 2004 May;42(5):438-44. doi: 10.1002/pbc.20021.
- Parekh D, Lin H, Batajoo A, Peckham-Gregory E, Karri V, Stanton W, Scull B, Fleishmann R, El-Mallawany N, Eckstein OS, Prudowsky ZD, Gulati N, Agrusa JE, Ahmed AZ, Chu R, Dietz MS, Goldman SC, Hogarty MD, Imran H, Intzes S, Kim JM, Kopp LM, Levy CF, Neff P, Pillai PM, Sisk BA, Schiff DE, Trobaugh-Lotrario AD, Walkovich K, McClain KL, Allen CE. Clofarabine monotherapy in aggressive, relapsed and refractory Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol. 2024 May;204(5):1888-1893. doi: 10.1111/bjh.19376. Epub 2024 Mar 19.
- Rodriguez-Galindo C, Allen CE. Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2020 Apr 16;135(16):1319-1331. doi: 10.1182/blood.2019000934.
- Cao XX, Zhu Q, Cai Z, Ma J, Zhou H, Chang L, Zhong LP, Wu ZL, Wang X, Han P, Lin HM, Wei Z, Guo JY, Zheng Y, Li J. Luvometinib in patients with Langerhans cell histiocytosis, Erdheim-Chester disease, and other histiocytic neoplasms: a single-arm, multicentre, phase 2 study. EClinicalMedicine. 2025 Sep 17;88:103486. doi: 10.1016/j.eclinm.2025.103486. eCollection 2025 Oct.
- Keam SJ. Luvometinib: First Approval. Drugs. 2025 Sep;85(9):1177-1183. doi: 10.1007/s40265-025-02217-6. Epub 2025 Aug 2.
- Lin H, Batajoo A, Peckham-Gregory E, Zinn D, Eckstein OS, El-Mallawany NK, Gulati N, Prudowsky ZD, Scull B, Velazquez J, Abhyankar H, Simko SJ, Vakula D, Fleischmann R, Karri V, Hicks MJ, Fisher KE, Curry CV, Roy A, Schiff D, Heym KM, Scheurer ME, Parsons DW, Merad M, Man TK, McClain KL, Picarsic J, Allen CE. BRAF V600E-positive mononuclear cells in blood at diagnosis portend treatment failure and neurodegeneration in pediatric LCH. Blood. 2025 Jul 10;146(2):206-218. doi: 10.1182/blood.2024026671.
- Lei J, Wang W, Lin D, Zhu C, Jia W, Weng W, Liu X, Ma Y, Wang Z, Yang L, He X, He Y, Li Y. Vemurafenib combined with chemotherapy achieved sustained remission in pediatric LCH: a multi-center observational study. J Cancer Res Clin Oncol. 2024 Jan 17;150(1):12. doi: 10.1007/s00432-023-05551-y.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Оцененный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания дыхательных путей
- Легочные заболевания
- Лимфатические заболевания
- Заболевания легких, интерстициальные
- Гистиоцитоз
- Гемики и лимфатические заболевания
- Гистиоцитоз, клетки Лангерганса
- Средние соединения
- Органические химические вещества
- Гетероциклические соединения
- Гетероциклические соединения, 2-кольцо
- Гетероциклические соединения, слитое кольцо
- Алкалоиды
- Полициклические соединения
- Индолы
- Пурины
- Беременные
- Беременные
- Стероиды
- Соединения слитого кольца
- Беременные
- VINCA ALKALOIDS
- Секологические триптаминовые алкалоиды
- Индольные алкалоиды
- Индолизидины
- Индолизины
- Сульфгидрильные соединения
- Преднизолон
- Винкристин
- Меркаптопурин
Другие идентификационные номера исследования
- WCSH-NCP-MS-LCH-2026
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .