ТИО и Кадонилимаб при резектабельном гепатоцеллюлярном раке

Критерии включения:

1. Диагноз ГЦК, подтвержденный гистологически или в соответствии с критериями Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD).

   a. Для всех пациентов требуется наличие образцов опухолевой ткани до первого дня лечения в рамках исследования.

2. ГЦК, поддающийся резекции R0 с лечебной целью, как определено лечащими хирургами/медицинскими онкологами по согласованию с главным исследователем. Пациент должен быть подходящим кандидатом на операцию по оценке лечащего хирурга/онколога.
3. Измеряемое заболевание согласно RECIST 1.1.
4. Отсутствие предшествующей терапии анти-PD (программируемая смерть)-1/L1 по любому показанию.
5. Возраст ≥18 лет.
6. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
7. Класс A по шкале Чайлд-Пью.

8. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 10⁹/л (не относится к пациентам с доброкачественной этнической нейтропенией).
   2. Тромбоциты ≥ 75 x 10⁹/л без трансфузии.
   3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл без трансфузии в течение 2 недель до скрининга.
   4. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 x ВГН (верхняя граница нормы).
   5. Билирубин ≤ 3 x ВГН.
   6. Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта с использованием фактической массы тела.
9. Все этиологии хронического заболевания печени, включая, но не ограничиваясь, инфекцией вируса гепатита C (ВГС) или вируса гепатита B (ВГВ). Статус инфекции ВГС и ВГВ не препятствует включению, при условии, что пациенты соответствуют всем другим критериям отбора, но должен быть известен до начала лечения. Пациенты с ВГВ должны получать противовирусную терапию до первого дня лечения исследуемым препаратом. Пациенты с ВГС могут включать активную или разрешившуюся инфекцию.

10. Все мужчины, а также женщины детородного потенциала должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 3 месяцев после последней дозы атеганозина или 4 месяцев после последней дозы кадонилимаба. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

    Женщиной детородного потенциала считается любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, семейного положения, перенесенной перевязки маточных труб или добровольного целибата), которая соответствует следующим критериям:

    • Не переносила гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию; или
    • Не находилась в естественной постменопаузе в течение как минимум 12 последовательных месяцев (т.е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 последовательных месяцев).
11. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.
12. Готовность и способность соблюдать требования и ограничения данного протокола.

Критерии исключения:

1. Наличие внепеченочного распространения заболевания.
2. Предшествующая локорегионарная терапия целевых поражений не допускается. История радикальной локорегионарной терапии допускается при соблюдении следующих условий: 1) ранее леченная опухоль нежизнеспособна без признаков остаточной болезни в течение как минимум 12 месяцев, и 2) пациент не получал локальную терапию в последние 12 месяцев.
3. Известная фиброламеллярная ГЦК или комбинированная гистология ГЦК-холангиокарцинома.
4. История печеночной энцефалопатии.
5. Выраженный асцит, требовавший парацентеза в последние 3 месяца.
6. Участники не должны получать какие-либо другие исследуемые агенты для лечения изучаемого рака.
7. Предшествующее значительное кровотечение в последние 3 месяца, которое может представлять хирургический риск.
8. История травмы или серьезного хирургического вмешательства в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата. (Биопсия опухоли или установка центрального венозного катетера (например, порта или аналогичного) не считается серьезным хирургическим вмешательством).

9. Основные медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, сделают введение исследуемых препаратов опасным, включая, но не ограничиваясь:

   1. Аутоиммунное интерстициальное заболевание легких (лимфангитическое распространение рака не является дисквалифицирующим, или стабильное/хроническое заболевание легких, которое, вероятно, не является аутоиммунным по природе и прогрессирующим),
   2. Активные вирусные, бактериальные или грибковые инфекции, требующие парентерального лечения в течение 14 дней с момента начала приема исследуемых препаратов,
   3. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание,
   4. Состояние, которое может затруднить интерпретацию определения токсичности или НЯ,
   5. История предшествующей трансплантации костного мозга и/или солидных органов.
10. Гиперчувствительность к внутривенному контрасту; неподходящий для премедикации.

11. Любое активное аутоиммунное заболевание или документированная история аутоиммунного заболевания или синдрома, потребовавшего системного лечения в прошлом году (т.е. с использованием модифицирующих болезнь агентов, кортикостероидов или иммуносупрессивных препаратов), за следующими исключениями:

    1. Аутоиммунные заболевания только с кожными проявлениями, такие как экзема, витилиго, хронический лишай, или разрешившаяся детская астма/атопия, которые затрагивают менее 10% поверхности тела, и симптомы хорошо контролируются местным лечением без недавних обострений, требующих других методов терапии.
    2. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при недостаточности щитовидной железы, надпочечников или гипофиза) не считается формой системного лечения.
    3. Участники с астмой, которым требуется периодическое использование бронходилататоров, ингаляционных кортикостероидов или местных инъекций кортикостероидов, не будут исключены из этого исследования.
12. Участники с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона), либо другими иммуносупрессивными препаратами в течение 14 дней до введения в исследование. Ингаляционные или топические стероиды и заместительные дозы надпочечников ≤10 мг/день в эквиваленте преднизолона разрешены при отсутствии аутоиммунного заболевания.
13. Предшествующее злокачественное новообразование, потребовавшее системного лечения в течение предыдущих 2 лет, за исключением локально излечимых видов рака, которые были явно излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ шейки матки, молочной железы или рак предстательной железы. Пациенты с онкологическим анамнезом с низким риском рецидива или прогрессирования могут быть включены по решению главного исследователя.
14. Заключенные или лица, находящиеся в местах лишения свободы по принуждению.
15. Беременные или кормящие (лактирующие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до окончания беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ (хорионический гонадотропин человека).
16. Наличие известных психических расстройств или расстройств, связанных со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями исследования.
17. Признаки геморрагического диатеза или значительной коагулопатии.
18. Текущее использование полнодозных антикоагулянтов, которые не могут быть временно прекращены для операции.
19. Получение живых вакцин в течение 30 дней до первого дня лечения.