THIO i Cadonilimab w resektalnym raku wątrobowokomórkowym

Kryteria włączenia:

1. Rozpoznanie HCC potwierdzone histologicznie lub zgodnie z kryteriami American Association for the Study of Liver Disease (AASLD).

   a. Wymagana jest dostępność próbek tkanki nowotworowej przed pierwszym dniem leczenia badawczego dla wszystkich pacjentów.

2. HCC nadające się do resekcji R0 z intencją wyleczenia, określone przez leczących chirurgów/onkologów medycznych w konsultacji z głównym badaczem. Pacjent musi być odpowiednim kandydatem do operacji na podstawie ocen przeprowadzonych przez leczącego chirurga/onkologa.
3. Choroba mierzalna według RECIST 1.1.
4. Brak wcześniejszego leczenia terapią anty-PD (Programmed death)-1/L1 z jakiegokolwiek wskazania.
5. Wiek ≥18 lat.
6. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Klasyfikacja Child-Pugh A.

8. Odpowiednia funkcja narządów i szpiku kostnego, zdefiniowana poniżej:

   1. ANC (bezwzględna liczba neutrofili) ≥ 1,5 x 10⁹/L (nie dotyczy pacjentów z łagodną neutropenią etniczną).
   2. Płytki krwi ≥ 75 x 10⁹/L bez transfuzji.
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym.
   4. ALT (aminotransferaza alaninowa) ≤ 2 x GGN (górna granica normy).
   5. Bilirubina ≤ 3 x GGN.
   6. Klirens kreatyniny ≥ 50 mL/min obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta z użyciem rzeczywistej masy ciała.
9. Wszystkie etiologie przewlekłej choroby wątroby, w tym, ale nie ograniczając się do, zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Status zakażenia HCV i HBV nie wyklucza kwalifikowalności, o ile pacjenci spełniają wszystkie pozostałe kryteria włączenia, ale musi być znany przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci z HBV muszą być poddawani terapii przeciwwirusowej przed pierwszym dniem leczenia lekiem badawczym. Pacjenci z HCV mogą obejmować aktywne lub przebyte zakażenie.

10. Wszyscy mężczyźni oraz kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencji) przed przystąpieniem do badania, przez cały okres uczestnictwa w badaniu oraz przez 3 miesiące po ostatniej dawce ateganosyny lub 4 miesiące po ostatniej dawce kadonilimabu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży podczas uczestnictwa w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

    Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, stanu cywilnego, poddania się podwiązaniu jajowodów lub pozostania w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

    • Nie przeszła histerektomii lub obustronnej owariektomii; lub
    • Nie była naturalnie w okresie pomenopauzalnym przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy).
11. Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.
12. Gotowość i zdolność do przestrzegania wymagań i ograniczeń określonych w niniejszym protokole.

Kryteria wykluczenia:

1. Obecność pozawątrobowej ekspansji choroby.
2. Wcześniejsze leczenie miejscowo-regionalne zmian docelowych jest niedozwolone. Dopuszcza się wywiad dotyczący radykalnego leczenia miejscowo-regionalnego, pod warunkiem spełnienia następujących warunków: 1) wcześniej leczony guz nie jest żywotny, bez dowodów na chorobę resztkową przez co najmniej 12 miesięcy, oraz 2) pacjent nie otrzymał leczenia miejscowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
3. Znana histologia włókniakowatego HCC lub połączonego HCC-cholangiocarcinoma.
4. Wywiad dotyczący encefalopatii wątrobowej.
5. Czyżnie wymagające paracentezy w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
6. Uczestnicy nie mogą otrzymywać żadnych innych środków badawczych w leczeniu badanego nowotworu.
7. Znaczne krwawienie w ciągu ostatnich 3 miesięcy, które może stanowić ryzyko chirurgiczne.
8. Uraz lub poważna operacja w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki leku badawczego. (Biopsja guza lub założenie centralnego dostępu żylnego (np. portu lub podobnego) nie są uważane za poważne zabiegi chirurgiczne).

9. Podstawowe schorzenia, które zdaniem badacza uczynią podanie leków badawczych niebezpiecznym, w tym, ale nie ograniczając się do:

   1. Autoimmunologicznej śródmiąższowej choroby płuc (rozsiew chłonny nowotworu nie dyskwalifikuje lub stabilna/przewlekła choroba płuc, która prawdopodobnie nie ma podłoża autoimmunologicznego i nie jest postępująca),
   2. Aktywnych infekcji wirusowych, bakteryjnych lub grzybiczych wymagających leczenia pozajelitowego w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leków badawczych,
   3. Klinicznie istotnej choroby sercowo-naczyniowej,
   4. Stanu, który może utrudnić interpretację toksyczności lub zdarzeń niepożądanych (AE),
   5. Wywiadu dotyczącego wcześniejszego przeszczepu szpiku kostnego i/lub narządu stałego.
10. Nadwrażliwość na kontrast dożylny; nie nadaje się do premedykacji.

11. Każda aktywna choroba autoimmunologiczna lub udokumentowany wywiad dotyczący choroby lub zespołu autoimmunologicznego, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatniego roku (tj. z użyciem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych), z następującymi wyjątkami:

    1. Chorób autoimmunologicznych z wyłącznie zajęciem skóry, takich jak wyprysk, bielactwo, liszaj przewlekły, lub przebyta astma dziecięca/atopia, która obejmuje mniej niż 10% powierzchni ciała, a objawy są dobrze kontrolowane leczeniem miejscowym bez niedawnych zaostrzeń wymagających innych terapii.
    2. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niedoczynności tarczycy, nadnerczy lub przysadki) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
    3. Uczestnicy z astmą, którzy wymagają sporadycznego stosowania leków rozszerzających oskrzela, kortykosteroidów wziewnych lub miejscowych zastrzyków kortykosteroidowych, nie zostaną wykluczeni z tego badania.
12. Uczestnicy ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (> 10 mg/dzień równoważnika prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badania. Dopuszcza się kortykosteroidy wziewne lub miejscowe oraz dawki zastępcze nadnerczy ≤10 mg/dzień równoważnika prednizonu przy braku choroby autoimmunologicznej.
13. Wcześniejszy nowotwór złośliwy, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem nowotworów miejscowo wyleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ szyjki macicy, piersi lub prostaty. Pacjenci z wywiadem onkologicznym o niskim ryzyku nawrotu lub progresji mogą zostać włączeni do badania, zgodnie z decyzją głównego badacza.
14. Wiezniowie lub osoby przymusowo pozbawione wolności.
15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża definiowana jest jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży, potwierdzony pozytywnym laboratoryjnym testem hCG (gonadotropina kosmówkowa).
16. Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które zakłóciłyby współpracę z wymaganiami badania.
17. Dowody na skazę krwotoczną lub istotną koagulopatię.
18. Aktualne stosowanie pełnej dawki leków przeciwzakrzepowych, których nie można tymczasowo przerwać z powodu operacji.
19. Otrzymanie szczepionek żywych w ciągu 30 dni od pierwszego dnia leczenia.