Терапевтический лекарственный мониторинг микофенолата мофетила при волчаночном нефрите (LUPUS-MONITOR)

Рандомизированное клиническое исследование, ослепленное для участников, будет проводиться с пациентами, получающими лечение в ревматологическом амбулаторном отделении Университетской больницы Федерального университета Мараньяна (HU-UFMA) клиническим фармацевтом/исследователем из отделения клинической фармации (UFCLI) и ревматологом. Центр клинических исследований (CEPEC/UFMA) и клинико-аналитическая лаборатория HU-UFMA будут служить референсными центрами для забора крови у пациентов, а также для проведения и анализа лабораторных тестов соответственно. Уровни МПК в сыворотке будут измеряться в референсной лаборатории. Исследование будет проводиться с пациентами, у которых диагностирована волчаночный нефрит и которые получают микофенолата мофетил через специализированный компонент фармацевтического обслуживания Бразильской системы общественного здравоохранения (SUS), в течение 12 месяцев.

Общая цель — определить, приводит ли внедрение терапевтического лекарственного мониторинга микофенолата мофетила (TDM-направленного) у пациентов с волчаночным нефритом к более высокой частоте почечной ремиссии в течение 12 месяцев по сравнению со стандартным клиническим ведением.

Конкретные цели — оценить вторичные клинические исходы волчаночного нефрита (ВН), такие как доля пациентов, достигших почечной ремиссии, показатели частичной ремиссии и рецидивов, доля отсутствия ответа, количество корректировок дозы и средняя скорректированная доза ММФ в течение 12 месяцев. Определить взаимосвязь между концентрацией C0 и снижением протеинурии/расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ), а также нежелательными явлениями. Определить частоту возникновения побочных эффектов, госпитализаций, долю временной или постоянной отмены ММФ из-за токсичности и приверженность к лечению.

Оценить влияние роли клинического фармацевта в процессе корректировки дозы ММФ под руководством TDM, учитывая адекватность дозы, достижение целевого терапевтического диапазона и клинические исходы пациентов, а также содействие санитарному просвещению и приверженности лечению.

На основании клинических данных из HU-UFMA и FEME/MA, по оценкам, примерно 187 пациентов с диагнозом волчаночный нефрит (классы III–V) и получающих микофенолата мофетил (ММФ) в настоящее время находятся под специализированным амбулаторным наблюдением. Однако, согласно расчету размера выборки, описанному ниже, потребуется 50 участников в каждой группе, всего 100 рандомизированных пациентов (контрольная группа и группа вмешательства). Выборка будет состоять из последовательных пациентов, которые соответствуют критериям отбора и соглашаются участвовать, подписав форму информированного согласия. Набор будет происходить непрерывно до достижения установленного размера выборки.

Расчет размера выборки был основан на сравнении доли пациентов, достигших почечной ремиссии через 12 месяцев в контрольной группе (ММФ при обычном ведении) и группе вмешательства (ММФ с терапевтическим лекарственным мониторингом микофеноловой кислоты [МПК] и коррекцией дозы под руководством TDM). Предполагалось, что частота ремиссии в контрольной группе составит 60%, а в группе вмешательства — 80%, что приводит к ожидаемой разнице в 20 процентных пунктов между долями.

При условии уровня значимости 10% (α = 0,10) и статистической мощности 70% (β = 0,30) минимальный требуемый размер выборки составил 49 участников в группе, рассчитанный по формуле для сравнения двух независимых пропорций. Чтобы учесть потенциальные потери при наблюдении (до 10%) и обеспечить надежность анализа, значение было округлено до 50 участников в группе, всего 100 пациентов.

Поскольку это одноцентровое рандомизированное клиническое исследование с поисковым дизайном, параметры выборки были определены с учетом операционной осуществимости и сосредоточены на получении оценок для поддержки будущих многоцентровых исследований с большей статистической мощностью.

Подходящие участники будут включать взрослых в возрасте 18 лет и старше, обоих полов, наблюдаемых в ревматологическом амбулаторном отделении с диагнозом системная красная волчанка (СКВ) и активный волчаночный нефрит (класс III–V), подтвержденный почечной биопсией с гистологической классификацией в течение последних шести месяцев или протеинурией, определяемой как соотношение белка к креатинину (ПК) > 0,5 или суточная протеинурия > 500 мг, при приеме ММФ в фазе поддержания в течение первых трех месяцев.

Лица с противопоказаниями к ММФ (известная гиперчувствительность, беременность или грудное вскармливание), активной тяжелой инфекцией (например, туберкулез или сепсис), нестабильной заместительной почечной терапией, тяжелым нарушением функции печени, использованием исследуемых препаратов или сопутствующим применением лекарств, значительно изменяющих фармакокинетику (ФК) без возможности корректировки (например, рифампин), будут исключены.

Участники будут набираться через систему электронных медицинских карт (AGHUx) для выявления пациентов, наблюдаемых в ревматологическом амбулаторном отделении HU-UFMA, а также через отчеты о пациентах, получающих ММФ, выданный специализированной аптекой лекарственных средств (FEME) штата Мараньян в период с января 2026 года по декабрь 2027 года.

Рандомизация: участники будут случайным образом распределены (1:1) блоками по четыре для получения либо TDM-направленной терапии ММФ, либо стандартного лечения ММФ. Независимый исследователь выполнит распределение по группам и сгенерирует последовательность рандомизации с использованием компьютерного алгоритма. Наблюдатели будут ослеплены в отношении распределения по группам с использованием запечатанных непрозрачных конвертов для обеспечения сокрытия распределения. Аналитики данных не будут участвовать в оценке участников или лечении и останутся ослепленными в отношении распределения по группам до этапа анализа данных.