Therapeutisches Drug Monitoring von Mycophenolat-Mofetil bei Lupusnephritis (LUPUS-MONITOR)

Randomisierte klinische Studie, die gegenüber den Teilnehmern verblindet ist, durchgeführt mit Patienten, die in der Rheumatologie-Ambulanz des Universitätskrankenhauses der Bundesuniversität von Maranhão (HU-UFMA) von einem klinischen Apotheker/Forscher der Einheit für Klinische Pharmazie (UFCLI) und einem Rheumatologen behandelt werden. Das Zentrum für klinische Forschung (CEPEC/UFMA) und das klinische Analyse-Labor des HU-UFMA dienen als Referenzstellen für die Blutentnahme bei Patienten bzw. für die Durchführung und Analyse von Labortests. Die Serum-MPA-Spiegel werden von einem Referenzlabor gemessen. Die Studie wird mit Patienten durchgeführt, bei denen Lupusnephritis diagnostiziert wurde und die über einen Zeitraum von 12 Monaten Mycophenolat-Mofetil über die Spezialisierte Komponente der pharmazeutischen Dienstleistungen des brasilianischen öffentlichen Gesundheitssystems (SUS) erhalten.

Das allgemeine Ziel ist zu bestimmen, ob die Implementierung des therapeutischen Medikamenten-Monitorings von Mycophenolat-Mofetil (TDM-geführt) bei Patienten mit Lupusnephritis im Vergleich zum Standard-Klinikmanagement über 12 Monate zu einer höheren Rate an renaler Remission führt.

Spezifische Ziele sind die Bewertung sekundärer klinischer Ergebnisse der Lupusnephritis (LN), wie die Rate der Patienten, die eine renale Remission erreichen, die Raten der partiellen Remission und des Rückfalls, die Rate der Non-Responder, die Anzahl der Dosisanpassungen und die mittlere MMF-Dosis, angepasst über 12 Monate. Die Assoziation zwischen der C0-Konzentration und der Reduktion der Proteinurie/geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) sowie unerwünschten Ereignissen zu bestimmen. Das Auftreten von Nebenwirkungen, Krankenhausaufenthalten, die Rate der vorübergehenden oder dauerhaften MMF-Absetzung aufgrund von Toxizität und die Medikamentenadhärenz zu bestimmen.

Die Auswirkung der Rolle des klinischen Apothekers im MMF-Dosisanpassungsprozess, geleitet durch TDM, zu bewerten, unter Berücksichtigung der Dosisangemessenheit, des Erreichens des therapeutischen Zielbereichs und der klinischen Ergebnisse der Patienten, zusätzlich zur Förderung der Gesundheitserziehung und der Behandlungsadhärenz.

Basierend auf klinischen Aufzeichnungen von HU-UFMA und FEME/MA wird geschätzt, dass ungefähr 187 Patienten mit diagnostizierter Lupusnephritis (Klassen III-V) und Mycophenolat-Mofetil (MMF)-Einnahme derzeit in spezialisierter ambulanter Nachsorge sind. Gemäß der unten beschriebenen Stichprobengrößenberechnung werden jedoch 50 Teilnehmer pro Gruppe benötigt, insgesamt 100 randomisierte Patienten (Kontrollgruppe und Interventionsgruppe). Die Stichprobe besteht aus konsekutiven Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen und durch Unterzeichnung der Einverständniserklärung zur Teilnahme bereit sind. Die Rekrutierung erfolgt kontinuierlich, bis die festgelegte Stichprobengröße erreicht ist.

Die Stichprobengrößenberechnung basierte auf dem Vergleich des Anteils der Patienten, die nach 12 Monaten eine renale Remission in der Kontrollgruppe (MMF mit üblichem Management) gegenüber der Interventionsgruppe (MMF mit therapeutischem Medikamenten-Monitoring von Mycophenolsäure [MPA] und TDM-geführter Dosisanpassung) erreichen. Für die Kontrollgruppe wurde eine Remissionsrate von 60% und für die Interventionsgruppe von 80% angenommen, was eine erwartete Differenz von 20 Prozentpunkten zwischen den Anteilen ergibt.

Unter Annahme eines Signifikanzniveaus von 10% (α = 0,10) und einer statistischen Power von 70% (β = 0,30) betrug die minimal erforderliche Stichprobengröße 49 Teilnehmer pro Gruppe, berechnet mit der Formel für den Vergleich zweier unabhängiger Anteile. Um potenzielle Verluste im Follow-up (bis zu 10%) zu berücksichtigen und die Robustheit der Analyse sicherzustellen, wurde der Wert auf 50 Teilnehmer pro Gruppe aufgerundet, insgesamt 100 Patienten.

Da es sich um eine einzentrische, randomisierte klinische Studie mit explorativem Design handelt, wurden die Stichprobenparameter unter Berücksichtigung der operativen Machbarkeit definiert und darauf fokussiert, Schätzungen zu generieren, um zukünftige multizentrische Studien mit größerer statistischer Power zu unterstützen.

Teilnahmeberechtigte umfassen Erwachsene ab 18 Jahren beiderlei Geschlechts, die in der rheumatologischen Ambulanz mit der Diagnose systemischer Lupus erythematodes (SLE) und aktiver Lupusnephritis (Klasse III-V) nachgewiesen durch Nierenbiopsie mit histologischer Klassifikation innerhalb der letzten sechs Monate oder durch Proteinurie definiert als Protein-Kreatinin-Verhältnis (PCR) > 0,5 oder 24-Stunden-Proteinurie > 500 mg in der Erhaltungsphase innerhalb der ersten drei Monate unter MMF-Einnahme in Nachsorge sind.

Personen mit Kontraindikationen für MMF (bekannte Überempfindlichkeit, Schwangerschaft oder Stillzeit), aktiver schwerer Infektion (z.B. Tuberkulose oder Sepsis), instabiler Nierenersatztherapie, schwerer Leberfunktionsstörung, Verwendung von Prüfpräparaten oder gleichzeitiger Einnahme von Medikamenten, die die Pharmakokinetik (PK) stark verändern, ohne Anpassungsmöglichkeit (z.B. Rifampicin), werden ausgeschlossen.

Die Teilnehmer werden über das elektronische Patientenakten-System (AGHUx) rekrutiert, um Patienten zu identifizieren, die in der rheumatologischen Ambulanz des HU-UFMA in Nachsorge sind, sowie über Berichte von Patienten, die zwischen Januar 2026 und Dezember 2027 MMF erhalten, das von der Spezialisierten Medikamentenapotheke (FEME) des Bundesstaates Maranhão ausgegeben wird.

Randomisierung: Die Teilnehmer werden zufällig (1:1) in Blöcken von vier entweder der TDM-geführten MMF-Therapie oder der Standard-MMF-Behandlung zugewiesen. Ein unabhängiger Forscher wird die Gruppenzuteilung durchführen und die Randomisierungssequenz mit einem computergestützten Algorithmus generieren. Beobachter werden durch die Verwendung von versiegelten, undurchsichtigen Umschlägen bezüglich der Gruppenzuteilung verblindet, um die Zuteilungsverdeckung sicherzustellen. Datenanalysten sind nicht an der Teilnehmerbewertung oder Behandlung beteiligt und bleiben bis zur Datenanalysephase bezüglich der Gruppenzuteilung verblindet.