POETIG-prövning - POnatinib efter motstånd mot imatinib i GIST (POETIG)

Inklusionskriterier:

• Manliga eller kvinnliga patienter ≥18 år
• GIST med fel eller intolerans mot imatinib eller misslyckande/intolerans mot alla tre godkända TKI definierade som:
• Histologiskt bekräftad metastaserande och/eller icke-opererbar GIST (som innehåller en primär KIT- eller PDGFRA-mutation) efter misslyckande eller intolerans av imatinib (kohort A och B) eller alla tre godkända TKI (kohort C). Om tidigare TKI-behandling var neoadjuvant terapi, måste återfall ha inträffat under den neoadjuvanta behandlingen för att kunna betrakta det som misslyckad terapi
• Patienter i kohort A måste ha bevis på kliniska resistensmutationer i någon annan exon eller ingen resistensmutation men bevis på progression genom CT- eller MRI-avbildning. Patienter i kohort B måste ha bevis på en aktiverande resistensmutation i KIT-exon 13 (genom direkt sekvensering av fortskridande lesioner eller genom flytande biopsi).
• Mätbar sjukdom per modifierad RECIST 1.1 (Demetri et al., 2013). En lesion i ett tidigare bestrålat område är berättigad att betraktas som en mätbar sjukdom så länge det finns objektiva bevis på progression av lesionen innan studieregistreringen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0, 1 eller 2
• Adekvat leverfunktion enligt följande kriterier:
• Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN), såvida det inte beror på Gilberts syndrom
• ALAT (Alanine Aminotransferase) ≤2,5×ULN eller ≤5,0xULN om levermetastaser är närvarande
• ASAT (aspartataminotransferas) ≤2,5×ULN eller ≤5,0xULN om levermetastaser är närvarande
• Tillräcklig njurfunktion enligt följande kriterium:
• Serum kreatinin
• Adekvat pankreasfunktion enligt följande kriterium:
• Serumlipas och amylas ≤1,5×ULN
• För fertila patienter måste ett negativt graviditetstest dokumenteras före inskrivningen
• Kvinnliga och manliga patienter som är fertila måste gå med på att använda en effektiv form av preventivmedel med sina sexpartners från undertecknandet av formuläret för informerat samtycke för denna studie till 4 månader efter avslutad behandlingsavgivande av skriftligt informerat samtycke
• Vilja och förmåga att följa schemalagda besök och studierutiner
• Helt återställd (≤ grad 1 eller återgått till baslinjen eller bedömts som irreversibel) från de akuta effekterna av tidigare cancerbehandling innan studieläkemedelsbehandlingen påbörjades

Exklusions kriterier:

1. Patienter som saknar primära mutationer av KIT eller PDGFRA (inklusive Succinat-dehydrogenas (SDH)-defekt GIST)
2. Större operation inom 28 dagar innan behandlingen påbörjas
3. Historik om blödningsstörning
4. Anamnes med akut pankreatit inom 1 års studie eller historia av kronisk pankreatit
5. Historik av alkohol- och/eller drogmissbruk
6. Okontrollerad hypertriglyceridemi (triglycerider >450 mg/dL)
7. Kliniskt signifikant, okontrollerad eller aktiv kardiovaskulär sjukdom, eller andra arteriell eller venös vaskulär ocklusionssjukdom, specifikt inklusive, men inte begränsad till: Hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning Instabil angina inom 6 månader före inskrivning Kongestiv hjärtsvikt inom 6 månader före inskrivning inskrivning, eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) mindre än den nedre normalgränsen enligt lokala institutionella standarder Historik med kliniskt signifikant (enligt bestämt av den behandlande läkaren) förmakarytmi Eventuell historia av kammararytmi Cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före inskrivning Varje historia av perifer arteriell ocklusiv sjukdom som kräver revaskularisering Venös tromboembolism inklusive djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader före inskrivning
8. Okontrollerad hypertoni (diastoliskt blodtryck >90 mm Hg; systoliskt >140 mm Hg). Patienter med hypertoni bör vara under behandling när studien påbörjas för att kontrollera blodtrycket
9. Att ta mediciner som är kända för att vara associerade med Torsades de Pointes (bilaga A)
10. Att ta några mediciner eller växtbaserade kosttillskott som är kända för att vara starka hämmare av CYP3A4 inom minst 14 dagar före den första dosen av ponatinib (bilaga B)
11. Pågående eller aktiv infektion. Detta inkluderar men är inte begränsat till kravet på intravenös antibiotika
12. Känd historia av humant immunbristvirus. Testning krävs inte i avsaknad av tidigare dokumentation eller känd historia
13. Gravid eller ammar
14. Malabsorptionssyndrom eller annan gastrointestinal sjukdom som kan påverka oral absorption av studieläkemedlet
15. Individer med en historia av en annan malignitet, annan än livmoderhalscancer in situ, basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden, är inte berättigade, förutom om de har varit sjukdomsfria i minst 5 år och bedöms av utredaren att ha låg risk för återfall av den maligniteten ELLER om den andra primära maligniteten för närvarande varken är kliniskt signifikant eller kräver aktiv intervention.
16. Användning av godkända TKI:er eller prövningsmedel inom 2 veckor eller 6 halveringstider av medlet, beroende på vilket som är längst, före mottagning av studieläkemedlet
17. Varje tillstånd eller sjukdom som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra patientsäkerheten eller störa utvärderingen av läkemedlet
18. Historien om apoplektisk förolämpning