Испытание POETIG – ПОНАТИНИБ ПОСЛЕ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ИМАТИНИБУ В ГИСО (POETIG)

Критерии включения:

• Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет
• ГИСО с неэффективностью или непереносимостью иматиниба или неэффективностью/непереносимостью всех трех одобренных ИТК, определяемых как:
• Гистологически подтвержденная метастатическая и/или нерезектабельная ГИСО (с первичной мутацией KIT или PDGFRA) после неэффективности или непереносимости иматиниба (группа A и B) или всех трех одобренных TKI (группа C). Если предшествующее лечение ИТК было неоадъювантной терапией, то рецидив должен был произойти во время неоадъювантной терапии, чтобы считать ее неэффективной терапией.
• Пациенты в когорте А должны иметь доказательства клинических мутаций резистентности в любом другом экзоне или отсутствие мутаций резистентности, но доказательства прогрессирования по данным КТ или МРТ. Пациенты в когорте B должны иметь доказательства активирующей резистентной мутации в экзоне 13 KIT (путем прямого секвенирования прогрессирующих поражений или жидкостной биопсии).
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с модифицированным RECIST 1.1 (Demetri et al., 2013). Поражение в ранее облученной области может рассматриваться как измеримое заболевание, если до включения в исследование имеются объективные доказательства прогрессирования поражения.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2
• Адекватная функция печени, определяемая по следующим критериям:
• Общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН), если только это не связано с синдромом Жильбера
• АЛТ (аланинаминотрансфераза) ≤2,5×ВГН или ≤5,0×ВГН при наличии метастазов в печени
• АСТ (аспартатаминотрансфераза) ≤2,5×ВГН или ≤5,0×ВГН при наличии метастазов в печени
• Адекватная функция почек, определяемая по следующему критерию:
• Креатинин сыворотки
• Адекватная функция поджелудочной железы определяется по следующему критерию:
• Липаза и амилаза сыворотки ≤1,5×ВГН
• Для пациенток с детородным потенциалом перед включением в исследование должен быть задокументирован отрицательный тест на беременность.
• Фертильные пациенты женского и мужского пола должны дать согласие на использование эффективной формы контрацепции со своими сексуальными партнерами с момента подписания формы информированного согласия для этого исследования в течение 4 месяцев после окончания лечения. Предоставление письменного информированного согласия.
• Готовность и способность соблюдать запланированные визиты и учебные процедуры
• Полностью восстановился (≤ степени 1 или вернулся к исходному уровню или считается необратимым) от острых последствий предшествующей противораковой терапии до начала лечения исследуемым лекарственным средством.

Критерий исключения:

1. Пациенты с отсутствием первичных мутаций KIT или PDGFRA (включая GIST с дефицитом сукцинат-дегидрогеназы (СДГ)).
2. Крупная операция в течение 28 дней до начала терапии
3. История нарушения свертываемости крови
4. Анамнез острого панкреатита в течение 1 года исследования или хронический панкреатит в анамнезе
5. История злоупотребления алкоголем и / или наркотиками
6. Неконтролируемая гипертриглицеридемия (триглицериды > 450 мг/дл)
7. Клинически значимое, неконтролируемое или активное сердечно-сосудистое заболевание или другие заболевания окклюзии артериальных или венозных сосудов, включая, но не ограничиваясь ими: инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование; нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до включения в исследование; застойная сердечная недостаточность в течение 6 месяцев до включения в исследование; или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нижней границы нормы в соответствии с местными институциональными стандартами История клинически значимой (по определению лечащего врача) предсердной аритмии Любая история желудочковой аритмии Инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до Зачисление Любое окклюзионное заболевание периферических артерий в анамнезе, требующее реваскуляризации Венозная тромбоэмболия, включая тромбоз глубоких вен или легочную эмболию, в течение 6 месяцев до включения
8. Неконтролируемая артериальная гипертензия (диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст., систолическое > 140 мм рт. ст.). Пациенты с артериальной гипертензией должны проходить лечение при включении в исследование для контроля артериального давления.
9. Прием лекарств, которые, как известно, связаны с Torsades de Pointes (Приложение A)
10. Прием любых лекарств или растительных добавок, которые, как известно, являются сильными ингибиторами CYP3A4, в течение как минимум 14 дней до первой дозы понатиниба (Приложение B)
11. Текущая или активная инфекция. Это включает, но не ограничивается необходимостью внутривенного введения антибиотиков.
12. Известная история вируса иммунодефицита человека. Тестирование не требуется при отсутствии предшествующей документации или известной истории
13. Беременные или кормящие грудью
14. Синдром мальабсорбции или другое желудочно-кишечное заболевание, которое может повлиять на пероральное всасывание исследуемого препарата.
15. Лица с историей другого злокачественного новообразования, кроме рака шейки матки in situ, базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, не подходят, за исключением случаев, когда они не имели заболевания в течение как минимум 5 лет, и, по мнению исследователя, иметь низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования ИЛИ если другое первичное злокачественное новообразование в настоящее время не является клинически значимым и не требует активного вмешательства.
16. Использование любых одобренных ИТК или исследуемых агентов в течение 2 недель или 6 периодов полувыведения агента, в зависимости от того, что дольше, до получения исследуемого препарата.
17. Любое состояние или заболевание, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или помешать оценке препарата.
18. История апоплексического удара