Studio POETIG - POnatinib dopo resistenza a Imatinib nel GIST (POETIG)

Criterio di inclusione:

• Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni
• GIST con fallimento o intolleranza a imatinib o fallimento/intolleranza a tutti e tre i TKI approvati definiti come:
• GIST metastatico e/o non resecabile confermato istologicamente (che ospita una mutazione primaria KIT o PDGFRA) dopo fallimento o intolleranza a imatinib (coorte A e B) o a tutti e tre i TKI approvati (coorte C). Se il precedente trattamento con TKI era una terapia neoadiuvante, allora la recidiva deve essersi verificata durante la terapia neoadiuvante per considerarla terapia fallimentare
• I pazienti nella coorte A devono avere evidenza di mutazioni di resistenza clinica in qualsiasi altro esone o nessuna mutazione di resistenza ma evidenza di progressione mediante imaging TC o RM. I pazienti nella coorte B devono avere evidenza di una mutazione di resistenza attivante nell'esone 13 di KIT (mediante sequenziamento diretto delle lesioni in progressione o mediante biopsia liquida).
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 modificato (Demetri et al., 2013). Una lesione in un'area precedentemente irradiata è eleggibile per essere considerata come malattia misurabile purché vi sia evidenza obiettiva di progressione della lesione prima dell'arruolamento nello studio
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2
• Adeguata funzionalità epatica come definita dai seguenti criteri:
• Bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia dovuto alla sindrome di Gilbert
• ALT (alanina aminotransferasi) ≤2,5×ULN o ≤5,0×ULN se sono presenti metastasi epatiche
• AST (aspartato aminotransferasi) ≤2,5×ULN o ≤5,0xULN se sono presenti metastasi epatiche
• Funzionalità renale adeguata come definita dal seguente criterio:
• Siero di creatinina
• Adeguata funzione pancreatica come definita dal seguente criterio:
• Lipasi e amilasi sieriche ≤1,5×ULN
• Per le pazienti in età fertile, un test di gravidanza negativo deve essere documentato prima dell'arruolamento
• Le pazienti di sesso femminile e maschile che sono fertili devono accettare di utilizzare una forma efficace di contraccezione con i loro partner sessuali dalla firma del modulo di consenso informato per questo studio fino a 4 mesi dopo la fine del trattamento Fornitura del consenso informato scritto
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate e le procedure di studio
• Recupero completo (≤ Grado 1 o ritorno al basale o ritenuto irreversibile) dagli effetti acuti della precedente terapia antitumorale prima dell'inizio del trattamento con il farmaco oggetto dello studio

Criteri di esclusione:

1. Pazienti privi di mutazioni primarie di KIT o PDGFRA (incluso GIST carente di succinato-deidrogenasi (SDH))
2. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia
3. Storia di disturbi della coagulazione
4. Storia di pancreatite acuta entro 1 anno dallo studio o storia di pancreatite cronica
5. Storia di abuso di alcol e/o droghe
6. Ipertrigliceridemia incontrollata (trigliceridi >450 mg/dL)
7. Malattie cardiovascolari clinicamente significative, non controllate o attive o altre malattie da occlusione vascolare arteriosa o venosa che includono, ma non solo: Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento Angina instabile entro 6 mesi prima dell'arruolamento Insufficienza cardiaca congestizia entro 6 mesi prima arruolamento o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al limite inferiore della norma secondo gli standard istituzionali locali Storia di aritmia atriale clinicamente significativa (come stabilito dal medico curante) Qualsiasi storia di aritmia ventricolare Accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti arruolamento Qualsiasi storia di malattia arteriosa occlusiva periferica che richieda rivascolarizzazione Tromboembolia venosa inclusa trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti l'arruolamento
8. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa diastolica >90 mm Hg; pressione sistolica >140 mm Hg). I pazienti con ipertensione devono essere in trattamento all'ingresso nello studio per effettuare il controllo della pressione arteriosa
9. Assunzione di farmaci noti per essere associati a torsioni di punta (Appendice A)
10. Assunzione di farmaci o integratori a base di erbe noti per essere forti inibitori del CYP3A4 entro almeno 14 giorni prima della prima dose di ponatinib (Appendice B)
11. Infezione in corso o attiva. Ciò include ma non è limitato al requisito per gli antibiotici per via endovenosa
12. Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana. Il test non è richiesto in assenza di documentazione precedente o storia nota
13. Incinta o allattamento
14. Sindrome da malassorbimento o altra malattia gastrointestinale che potrebbe influenzare l'assorbimento orale del farmaco in studio
15. Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno, diverso dal carcinoma cervicale in situ, basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle, non sono ammissibili, a meno che non siano liberi da malattia da almeno 5 anni e siano ritenuti dallo sperimentatore a essere a basso rischio di recidiva di quel tumore maligno OPPURE se l'altro tumore maligno primario non è attualmente clinicamente significativo né richiede un intervento attivo.
16. Uso di qualsiasi TKI approvato o agente sperimentale entro 2 settimane o 6 emivite dell'agente, a seconda di quale sia il più lungo, prima di ricevere il farmaco oggetto dello studio
17. Qualsiasi condizione o malattia che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del paziente o interferire con la valutazione del farmaco
18. Storia dell'insulto apoplettico