POETIG-forsøk - POnatinib etter motstand mot imatinib i GIST (POETIG)

Inklusjonskriterier:

• Mannlige eller kvinnelige pasienter ≥18 år
• GIST med svikt eller intoleranse overfor imatinib eller svikt/intoleranse overfor alle tre godkjente TKI-er definert som:
• Histologisk bekreftet metastatisk og/eller ikke-opererbar GIST (som inneholder en primær KIT- eller PDGFRA-mutasjon) etter svikt eller intoleranse av imatinib (kohort A og B) eller alle tre godkjente TKI-er (kohort C). Hvis tidligere TKI-behandling var neoadjuvant terapi, må tilbakefall ha oppstått under neoadjuvant terapi for å anse det som mislykket terapi
• Pasienter i kohort A må ha bevis for kliniske resistensmutasjoner i et hvilket som helst annet ekson eller ingen resistensmutasjon, men bevis for progresjon ved CT- eller MR-avbildning. Pasienter i kohort B må ha bevis på en aktiverende resistensmutasjon i KIT-ekson 13 (ved direkte sekvensering av progredierende lesjoner eller ved flytende biopsi).
• Målbar sykdom per modifisert RECIST 1.1 (Demetri et al., 2013). En lesjon i et tidligere bestrålt område er kvalifisert til å bli vurdert som målbar sykdom så lenge det er objektive bevis på progresjon av lesjonen før studieregistrering
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2
• Tilstrekkelig leverfunksjon som definert av følgende kriterier:
• Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN), med mindre det skyldes Gilberts syndrom
• ALAT (Alanine Aminotransferase) ≤2,5×ULN eller ≤5,0xULN hvis levermetastaser er tilstede
• ASAT (aspartataminotransferase) ≤2,5×ULN eller ≤5,0xULN hvis levermetastaser er tilstede
• Tilstrekkelig nyrefunksjon som definert av følgende kriterium:
• Serum kreatinin
• Tilstrekkelig bukspyttkjertelfunksjon som definert av følgende kriterium:
• Serumlipase og amylase ≤1,5×ULN
• For pasienter i fertil alder må en negativ graviditetstest dokumenteres før påmelding
• Kvinnelige og mannlige pasienter som er fertile må godta å bruke en effektiv form for prevensjon med sine seksuelle partnere fra signering av skjemaet for informert samtykke for denne studien til 4 måneder etter avsluttet behandlingsutstedelse av skriftlig informert samtykke
• Vilje og evne til å overholde planlagte besøk og studieprosedyrer
• Fullt restituert (≤ grad 1 eller returnert til baseline eller ansett som irreversibel) fra de akutte effektene av tidligere kreftbehandling før oppstart av studiemedikamentbehandlingen

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som mangler primære mutasjoner av KIT eller PDGFRA (inkludert succinat-dehydrogenase (SDH)-mangelfull GIST)
2. Større operasjon innen 28 dager før behandlingsstart
3. Historie med blødningsforstyrrelse
4. Historie med akutt pankreatitt innen 1 års studie eller historie med kronisk pankreatitt
5. Historie med alkohol- og/eller narkotikamisbruk
6. Ukontrollert hypertriglyseridemi (triglyserider >450 mg/dL)
7. Klinisk signifikant, ukontrollert eller aktiv kardiovaskulær sykdom, eller andre arterielle eller venøse vaskulære okklusjonssykdommer spesifikt inkludert, men ikke begrenset til: Hjerteinfarkt innen 6 måneder før påmelding Ustabil angina innen 6 måneder før påmelding Kongestiv hjertesvikt innen 6 måneder før påmelding innrullering, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) mindre enn nedre normalgrense i henhold til lokale institusjonelle standarder Anamnese med klinisk signifikant (som bestemt av den behandlende legen) atriearytmi Enhver historie med ventrikulær arytmi Cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før innrullering Enhver historie med perifer arteriell okklusiv sykdom som krever revaskularisering Venøs tromboembolisme inkludert dyp venøs trombose eller lungeemboli innen 6 måneder før innrullering
8. Ukontrollert hypertensjon (diastolisk blodtrykk >90 mm Hg; systolisk >140 mm Hg). Pasienter med hypertensjon bør være under behandling når studien starter for å oppnå blodtrykkskontroll
9. Tar medisiner som er kjent for å være assosiert med Torsades de Pointes (vedlegg A)
10. Inntak av medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være sterke hemmere av CYP3A4 innen minst 14 dager før den første dosen av ponatinib (vedlegg B)
11. Pågående eller aktiv infeksjon. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, kravet om intravenøs antibiotika
12. Kjent historie med humant immunsviktvirus. Testing er ikke nødvendig i fravær av tidligere dokumentasjon eller kjent historikk
13. Gravid eller ammende
14. Malabsorpsjonssyndrom eller annen gastrointestinal sykdom som kan påvirke oral absorpsjon av studiemedikamentet
15. Personer med en historie med en annen malignitet, annet enn livmorhalskreft in situ, basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden, er ikke kvalifisert, bortsett fra hvis de har vært sykdomsfrie i minst 5 år, og vurderes av etterforskeren til å ha lav risiko for tilbakefall av den maligniteten ELLER hvis den andre primære maligniteten verken er klinisk signifikant for øyeblikket eller krever aktiv intervensjon.
16. Bruk av godkjente TKI-er eller undersøkelsesmidler innen 2 uker eller 6 halveringstider av midlet, avhengig av hva som er lengst, før du mottar studiemedikamentet
17. Enhver tilstand eller sykdom som, etter etterforskerens mening, ville kompromittere pasientsikkerheten eller forstyrre evalueringen av stoffet
18. Historie om apoplektisk fornærmelse