Zkouška POETIG – POnatinib po rezistenci na imatinib u GIST (POETIG)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let
• GIST se selháním nebo nesnášenlivostí imatinibu nebo selháním/nesnášenlivostí všech tří schválených TKI definovaných jako:
• Histologicky potvrzený metastatický a/nebo neresekabilní GIST (obsahující primární KIT nebo mutaci PDGFRA) po selhání nebo intoleranci imatinibu (kohorta A a B) nebo všech tří schválených TKI (kohorta C). Pokud byla předchozí léčba TKI neoadjuvantní terapií, pak musí během neoadjuvantní terapie dojít k relapsu, aby se mohla považovat za neúspěšnou
• Pacienti v kohortě A musí mít důkaz o mutaci klinické rezistence v jakémkoli jiném exonu nebo mutaci bez rezistence, ale důkaz o progresi podle zobrazení CT nebo MRI. Pacienti v kohortě B musí mít důkaz o aktivační mutaci rezistence v KIT exonu 13 (přímým sekvenováním progredujících lézí nebo tekutou biopsií).
• Měřitelné onemocnění podle modifikovaného RECIST 1.1 (Demetri et al., 2013). Léze v dříve ozářené oblasti je způsobilá být považována za měřitelnou nemoc, pokud existují objektivní důkazy o progresi léze před zařazením do studie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Přiměřená jaterní funkce definovaná podle následujících kritérií:
• Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud není způsoben Gilbertovým syndromem
• ALT (alaninaminotransferáza) ≤2,5×ULN nebo ≤5,0×ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
• AST (aspartátaminotransferáza) ≤2,5×ULN nebo ≤5,0×ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
• Přiměřená funkce ledvin, jak je definována následujícím kritériem:
• Sérového kreatininu
• Přiměřená funkce slinivky břišní, jak je definována následujícím kritériem:
• Sérová lipáza a amyláza ≤1,5×ULN
• U pacientek ve fertilním věku musí být před zařazením do studie zdokumentován negativní těhotenský test
• Ženy a muži, kteří jsou fertilní, musí souhlasit s používáním účinné formy antikoncepce se svými sexuálními partnery od podpisu formuláře informovaného souhlasu pro tuto studii do 4 měsíců po ukončení léčby Poskytnutí písemného informovaného souhlasu
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy a studijní postupy
• Úplné zotavení (≤ 1. stupeň nebo návrat na výchozí hodnotu nebo považováno za nevratné) z akutních účinků předchozí terapie rakoviny před zahájením léčby studovaným lékem

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti bez primárních mutací KIT nebo PDGFRA (včetně GIST s deficitem sukcinát-dehydrogenázy (SDH))
2. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před zahájením léčby
3. Poruchy krvácení v anamnéze
4. Akutní pankreatitida v anamnéze do 1 roku studie nebo anamnéza chronické pankreatitidy
5. Anamnéza zneužívání alkoholu a/nebo drog
6. Nekontrolovaná hypertriglyceridémie (triglyceridy > 450 mg/dl)
7. Klinicky významné, nekontrolované nebo aktivní kardiovaskulární onemocnění nebo jiná arteriální nebo venózní vaskulární okluzní onemocnění, konkrétně včetně, ale bez omezení na: Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie Nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před zařazením do studie Městnavé srdeční selhání během 6 měsíců před zařazením nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) nižší než spodní hranice normálu podle místních institucionálních standardů Anamnéza klinicky významné (jak určí ošetřující lékař) síňové arytmie Jakákoli anamnéza ventrikulární arytmie Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka během 6 měsíců před zapsání Jakákoli anamnéza periferního arteriálního okluzivního onemocnění vyžadujícího revaskularizaci Žilní tromboembolismus včetně hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie během 6 měsíců před zařazením
8. Nekontrolovaná hypertenze (diastolický krevní tlak > 90 mm Hg; systolický > 140 mm Hg). Pacienti s hypertenzí by měli být při vstupu do studie léčeni, aby se dosáhlo kontroly krevního tlaku
9. Užívání léků, o kterých je známo, že jsou spojeny s Torsades de Pointes (příloha A)
10. Užívání jakýchkoli léků nebo bylinných doplňků, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory CYP3A4, alespoň 14 dní před první dávkou ponatinibu (příloha B)
11. Probíhající nebo aktivní infekce. To zahrnuje, ale není omezeno na požadavek na intravenózní antibiotika
12. Známá historie viru lidské imunodeficience. Testování není vyžadováno, pokud neexistuje předchozí dokumentace nebo známá historie
13. Těhotné nebo kojící
14. Malabsorpční syndrom nebo jiné gastrointestinální onemocnění, které by mohlo ovlivnit perorální absorpci studovaného léku
15. Jedinci s anamnézou jiné malignity, jiné než rakovina děložního čípku in situ, bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže, nejsou způsobilí, s výjimkou případů, kdy byli bez onemocnění po dobu alespoň 5 let a jsou zkoušejícím považováni za mít nízké riziko recidivy této malignity NEBO pokud jiná primární malignita není v současné době klinicky významná ani nevyžaduje aktivní intervenci.
16. Použití jakýchkoli schválených TKI nebo zkoumaných látek během 2 týdnů nebo 6 poločasů látky, podle toho, co je delší, před podáním studovaného léku
17. Jakýkoli stav nebo onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího ohrozilo bezpečnost pacienta nebo narušilo hodnocení léku
18. Historie apopletické urážky