Genetisk kartläggning av aterogena lipoproteinfenotyper

BAKGRUND:

ALP-fenotyp B (ALP-B), kännetecknad av en dominans av små, täta LDL-partiklar, bestämt genom gradientgelelektrofores, har associerats med ökad risk för hjärtinfarkt och en konstellation av aterogena lipid- och apolipoproteinförändringar (apo). Baserat på komplex segregationsanalys verkade ALP-B vara påverkad av ett enda större genetiskt lokus med ett dominant nedärvningssätt och en gemensam allelfrekvens. Detta projekt utformades för att identifiera en ny gen involverad i känslighet för kranskärlssjukdom.

DESIGNBERÄTTELSE:

Utredarna identifierade, samlade in och konstruerade ett förråd av immortaliserade cellinjer och lipid- och apo-mätningar från familjemedlemmar som var informativa för ALP. De testade gener inblandade i lipoproteinmetabolism som möjliga ALP-kandidatgener och använde mycket informativa DNA-sonder för att söka i genomet efter koppling till ALP-genen. De förfinade också modellen för nedärvning av ALP-fenotyper och testade för genetiska och miljömässiga interaktioner. Fyrtio informativa familjer rekryterades till förvaret. Familjerna identifierades genom två källor till probands: tidigare deltagare i en kolesterolsänkande dietstudie och patienter som sågs på lipidklinikerna vid University of Washington. Varje deltagande familjemedlem fyllde i ett frågeformulär för medicinsk historia och gav ett blodprov för bestämning av ALP-fenotyp, för DNA-studier och för lipid- och apo-mätningar. Länkningsstudier och LOD-poänganalyser började med en kandidatgenansats och fortsatte med att använda DNA-sonder som avslöjade restriktionsfragmentlängdpolymorfismer (RFLP) för att söka i genomet efter koppling till ALP-genen. När en koppling hittades användes ALP genotypinformation för att förfina den statistiska modellen som beskriver nedärvningen av ALP-fenotyper, och för att utvärdera genetiska-miljömässiga interaktioner som involverar lipid- och apo-nivåer och miljö- och beteendefaktorer.