Utvärdera tolerabiliteten och terapeutiska effekterna av upprepade doser av autologa T-celler med VRX496 i HIV

HIV-baserade antisensvektorer kan ge flera viktiga fördelar jämfört med nuvarande HIV-kombinationsterapier. VIRxSYS Corporation (VIRxSYS) utvecklar den kliniska kandidatvektorn VRX496. VRX496 är en HIV-baserad lentiviral vektor som innehåller en anti-HIV-antisenssekvens riktad mot den kodande sekvensen för HIV-höljet (env). För det första är HIV-1-vektorer sannolikt mindre toxiska än nuvarande kombinationsläkemedelsterapier eftersom det genetiska antisens-antivirala medlet endast uttrycks i celler som blir infekterade med wt-HIV. Nyttolasten är belägen uppströms om ett huvudsplitsacceptorställe och är således beroende av uttrycket av Tat- och Rev-proteiner som tillhandahålls av wt-HIV. För det andra är längden på antisense-regionen över 900 nukleotider lång, vilket gör det svårt för wt-HIV att skapa resistenta stammar som är tillräckligt lämpliga för att orsaka sjukdom. För det tredje förutsägs HIV-vektorer vara säkra eftersom inga nya genetiska sekvenser introduceras i patienten (dvs. inga nya funktionella gener finns i HIV-1-vektorn). Alla sekvenser som finns närvarande i vektorn är härledda från mycket konserverade regioner av wt-HIV som nästan säkert skulle vara närvarande i vilken HIV-1-infekterad individ som helst. HIV-sekvenserna som används för att skapa VRX496 är enbart härledda från pNL4-3, en prototypisk HIV-1 molekylär klon som härrör från två nordamerikanska stammar av HIV-1.

I föreliggande försök kommer T-celler att skördas från infekterade individer, transduceras ex vivo med vektorn vid University of Pennsylvania och sedan återinföras genom autologa transfusioner. VIRxSYS avslutade nyligen en klinisk fas 1-studie vid University of Pennsylvania av vektorn VRX496 i 5 HIV-positiva försökspersoner som hade misslyckats med minst två HAART-kurer. Data tillgängliga hittills för de primära effektmåtten, virusmängd och CD4-antal, är lovande. Specifikt hade 4 av 5 försökspersoner stabila eller ökade CD4-tal, och virusmängden var stabil hos 4 av 5 patienter och minskade med 1,7 log hos 1 av 5 försökspersoner efter en enda infusion av VRX496 T-celler. I den aktuella studien kommer försökspersonerna att få upp till 6 infusioner av VRX496-modifierade CD4-T-celler och sedan genomgå en serie tester, inklusive rektalslemhinnebiopsier, för att bestämma livslängden och trafiken av VRX496-T-cellerna. Dessutom kommer försökspersoner att ha möjlighet att ha en övervakad drogsemester (strukturerat behandlingsavbrott) för att avgöra om VRX496 har en antiviral effekt.