Säkerhet och immunogenicitet hos endos Choleragarde® hos HIV-seropositiva vuxna

Kolera återuppstod 2006 som ett globalt hot med en ökning på 79 % 2006 jämfört med föregående år. Återuppkomsten av kolera ökade med ett ökande antal fördrivna befolkningar som levde under ohälsosamma förhållanden. Cirka 99 % av de rapporterade fallen kom från Afrika och de flesta dödsfallen rapporterades också från denna region. Antalet dödsfall har ökat över hela världen till 2,7 %, men vissa områden i Afrika rapporterade så mycket som 30 % av dödsfallen [WER 2007]. Dessa siffror tros vara underskattade och att så många som 120 000 dödsfall på grund av kolera beräknas inträffa varje år [WER 2001]. Underrapportering är vanligt på grund av inkonsekvenser i definitionen av kolera och begränsningar av övervakning, men vissa länder rapporterar inte på grund av rädsla för internationella sanktioner. 2007 trädde den internationella hälsoförordningen i kraft där handels- och ekonomiska sanktioner inte längre bör införas i länder som rapporterar kolera utan snarare uppmuntra öppen rapportering för att begränsa och förhindra spridningen av koleraepidemier [WER 2007].

Tillhandahållande av rent vatten och mat, upprättande av adekvat sanitet och genomförande av personlig och samhällshygien utgör de viktigaste folkhälsoinsatserna mot kolera. Dessa åtgärder kan inte genomföras fullt ut inom en snar framtid i de flesta kolera-endemiska områden. Ett säkert, effektivt och prisvärt vaccin skulle vara ett användbart verktyg för att förebygga och kontrollera kolera.

Betydande framsteg har gjorts under det senaste decenniet i utvecklingen av nya generationens orala vacciner mot kolera. Dessa har redan licensierats i vissa länder och övervägs nu för en bredare folkhälsotillämpning. Världshälsoorganisationen rekommenderade nyligen att den nya generationens koleravaccin skulle övervägas i vissa endemiska och epidemiska situationer, men antydde att demonstrationsprojekt behövs för att ge mer information om kostnaderna, genomförbarheten och effekten av att använda dessa vacciner [WHO Meeting 2002].

Ett dödat oralt koleravaccin (Dukoral™) har länge varit tillgängligt internationellt, men dess 2-dosschema, användningen av en buffert och kostnaden för vaccinet har länge hindrat dess användning i folkhälsomiljöer. Ett levande oralt vaccin (Orochol™), även om det är internationellt licensierat, finns för närvarande inte tillgängligt på marknaden. Detta vaccin är endast tillgängligt för användning till barn äldre än 6 år och vuxna. Trots immunogeniciteten och effekten i utmaningsstudier på nordamerikanska frivilliga [Tacket CO 1999], i ett fältförsök med detta vaccin i ett endemiskt område i Indonesien, upptäcktes ingen skyddande effekt under observationsperioden [Richie EE 1994].

Det finns ett behov av ett förbättrat koleravaccin som är mer termostabilt och som kan användas i endemiska länder i yngre åldersgrupper. Detta nya generationens levande orala koleravaccin måste administreras i en endosregim, vara termostabilt, ge höggradigt långtidsskydd och kan ges till barn under 2 år genom massimmuniseringskampanjer eller genom EPI. I sjukdomarna i det mest utarmade programmet (DOMI) i IVI identifierades Peru-15 (CholeraGarde®) som den mest lovande av alla vaccinkandidater. Det är ett levande oralt försvagat koleravaccin som härrör från V. cholerae O1 El Tor Inaba-stam som först isolerades i Peru 1991 [Taylor DN 1994]. Detta har fördelen av att ha samma biotyp som den nuvarande pandemiska stammen. Peru-15 har försvagats av flera genetiska modifieringar och deletioner. Genom deletionen av ctx A- och rtxA-generna har den gjorts oförmögen att koda för koleratoxinsubenhet A och RTX-toxin, vilket gör den icke-toxigen; genom inaktivering av recA-genen och deletion av attRS1-sekvenserna har den gjorts oförmögen att integrera exogent DNA vilket gör den icke-rekombinerad och genom frånvaron av den potentiellt inflammatoriska flagellan har den gjorts icke-rörlig [Taylor DN 1994, Kenner 1995]. Fas I och II studier har utförts på nordamerikanska frivilliga där det visade sig vara säkert och immunogent [Kenner 1995, Sack 1997]. Dessutom behöll vaccinstammen isolerad från avföring från frivilliga sin icke-rörliga egenskap. I en utmaningsstudie bland nordamerikanska frivilliga gav Peru-15 100 % skydd mot måttlig och svår diarré och 93 % mot all diarré [Cohen 2002].

Detta vaccin genomgick fas I och II studier i ett kolera-endemiskt område i Matlab, Bangladesh i tre åldersgrupper: vuxna i åldrarna 18 - 45 år, barn i åldrarna 2 - 5 år och spädbarn i åldrarna 9 - 23 månader [Qadri 2007]. I dessa studier har vaccinet visat sig vara säkert och framkalla vibriocidala svar bland alla åldersgrupper. Endast 1 av 20 vuxna och 8 av 140 barnvaccinmottagare utsöndrade vaccinstammen. Analys av de isolerade stammarna visade att stammarna förblev oförändrade i fenotypiska och genotypiska egenskaper efter passage i avföringen.

Även om detta vaccin kan ges som en engångsdos och verkar vara immunogent hos spädbarn, kräver vaccinet stränga kylförvaringsförhållanden vid -20ºC. Avant Immunotherapeutics Inc., tillverkare av Peru-15, omformulerar för närvarande vaccinet för att göra det mer termostabilt. För att bedöma om detta vaccin är lika säkert och immunogent som den tidigare formuleringen, kommer denna lyofiliserade formulering att behöva genomgå kliniska tester i en endemisk gemenskap.

International Vaccine Institute (IVI) har genom Cholera Vaccine Initiative (CHOVI) tillsammans med Avant Immunotherapeutics Inc., tillverkare av Peru-15-vaccinet, förhandlat fram ett avtal som tillåter att kliniska prövningar kan utföras i kolera-endemiska länder, inklusive Indien , Bangladesh och Thailand. Detta kommer så småningom att möjliggöra licensiering och underlätta internationell användning av detta vaccin genom att få en WHO-rekommendation för dess globala användning. Detta endosvaccin kan lätt användas i endemiska länder och användas vid tidpunkter då utbrott sannolikt kommer att inträffa.

Eftersom kolera tenderar att förekomma i områden där seroprevalensen av HIV också är hög, måste säkerhet och immunogenicitet för alla vacciner mot kolera fastställas bland HIV-infekterade individer. Det finns begränsade data om användningen av orala koleravacciner bland HIV-seropositiva individer. En studie i Beira, Moçambique, ett område med 20-30% HIV-seroprevalens visade att det dödade orala rBS-WC-vaccinet kan vara effektivt mot kolera [12]. Specifika data om HIV-status och vaccinets säkerhet fastställdes dock inte i studien. Det levande försvagade CVD 103 HgR-vaccinet visade sig vara lika säkert bland HIV-seropositiva och HIV-seronegativa individer i Mali. Vaccinet visade sig emellertid resultera i försvagat immunsvar bland HIV-seropositiva individer [Perry 1998].

För att Peru-15-koleravaccinet ska kunna användas i stor utsträckning vid kolerautbrott eller i kolera-endemiska miljöer där HIV samexisterar, måste säkerhet och immunogenicitet först fastställas bland HIV-seropositiva individer.

För att få godkännande för användning i utvecklingsländerna måste en engångsdos av CholeraGarde® ge höga nivåer av skyddande effekt under tre år när den ges till endemiska populationer 9 månader och äldre. Innan man genomför en fas III-effektprövning måste dock en serie fas II-studier utföras för att bekräfta vaccinets säkerhet och immunogenicitet. Eftersom kolera och HIV samexisterar i vissa delar av världen, måste säkerhet och immunogenicitet för Peru-15-vaccinet fastställas bland HIV-seropositiva individer.