Sikkerhed og immunogenicitet af enkeltdosis Choleragarde® hos HIV-seropositive voksne

Kolera genopstod i 2006 som en global trussel med en stigning på 79 % i 2006 sammenlignet med året før. Genopkomsten af ​​kolera steg med et stigende antal fordrevne befolkninger, der lever under uhygiejniske forhold. Omkring 99 % af de rapporterede tilfælde var fra Afrika, og de fleste af dødsfaldene rapporterede også fra denne region. Antallet af dødsfald er steget på verdensplan til 2,7 %, dog rapporterede visse områder i Afrika så meget som 30 % dødsfald [WER 2007]. Disse tal menes at være undervurderinger, og at så mange som 120.000 dødsfald som følge af kolera anslås at forekomme hvert år [WER 2001]. Underrapportering er almindelig på grund af uoverensstemmelser i definitionen af ​​kolera og begrænsninger af overvågning, dog rapporterer nogle lande ikke på grund af frygt for internationale sanktioner. I 2007 trådte den internationale sundhedsforordning i kraft, hvor handels- og økonomiske sanktioner ikke længere skulle pålægges lande, der rapporterer kolera, men snarere tilskynde til åben rapportering for at begrænse og forhindre spredningen af ​​koleraepidemier [WER 2007].

Tilvejebringelse af sikkert vand og mad, etablering af passende sanitet og implementering af personlig hygiejne og hygiejne i lokalsamfundet udgør de vigtigste folkesundhedsindgreb mod kolera. Disse foranstaltninger kan ikke implementeres fuldt ud i den nærmeste fremtid i de fleste kolera-endemiske områder. En sikker, effektiv og overkommelig vaccine ville være et nyttigt værktøj til forebyggelse og kontrol af kolera.

Der er gjort betydelige fremskridt i løbet af det sidste årti i udviklingen af ​​ny generation orale vacciner mod kolera. Disse er allerede blevet godkendt i nogle lande og overvejes nu til bredere anvendelse på folkesundheden. Verdenssundhedsorganisationen anbefalede for nylig, at den nyere generation af koleravacciner overvejes i visse endemiske og epidemiske situationer, men antydede, at der er behov for demonstrationsprojekter for at give mere information om omkostningerne, gennemførligheden og virkningen af ​​at bruge disse vacciner [WHO Meeting 2002].

En dræbt oral koleravaccine (Dukoral™) har længe været tilgængelig internationalt, men dens 2-dosis-skema, brugen af ​​en buffer og prisen på vaccinen har længe hæmmet dens brug i offentlige sundhedsmiljøer. En levende oral vaccine (Orochol™), selvom den er internationalt licenseret, er i øjeblikket ikke tilgængelig på markedet. Denne vaccine er kun tilgængelig til brug hos børn over 6 år og voksne. På trods af immunogeniciteten og effektiviteten i udfordringsundersøgelser i nordamerikanske frivillige [Tacket CO 1999], i et feltforsøg med denne vaccine i et endemisk område i Indonesien, blev der ikke påvist nogen beskyttende effekt i observationsperioden [Richie EE 1994].

Der er behov for en forbedret koleravaccine, der er mere termostabil og kan bruges i endemiske lande i yngre aldersgrupper. Denne nye generation af levende oral koleravaccine skal administreres i en enkeltdosis regime, være termostabil, give høj grad af langtidsbeskyttelse og kan gives til børn under 2 år gennem masseimmuniseringskampagner eller gennem EPI. I Diseases of the Most Poverished Program (DOMI) i IVI blev Peru-15 (CholeraGarde®) identificeret som den mest lovende af alle vaccinekandidaterne. Det er en levende oral svækket koleravaccine afledt af V. cholerae O1 El Tor Inaba-stamme, som først blev isoleret i Peru i 1991 [Taylor DN 1994]. Dette har den fordel at have samme biotype som den nuværende pandemiske stamme. Peru-15 er blevet svækket af adskillige genetiske modifikationer og deletioner. Ved deletionen af ​​ctx A- og rtxA-generne er det blevet gjort ude af stand til at kode for koleratoksin-underenhed A og RTX-toksin, hvilket gør det ikke-toksigen; ved inaktivering af recA-genet og deletion af attRS1-sekvenserne er det blevet gjort ude af stand til at integrere eksogent DNA, hvilket gør det til ikke-rekombination, og ved fravær af de potentielt inflammatoriske flageller er det blevet gjort ikke-motil [Taylor DN 1994, Kenner 1995]. Fase I og II undersøgelser er blevet udført i nordamerikanske frivillige, hvor det blev fundet at være sikkert og immunogent [Kenner 1995, Sack 1997]. Ydermere bibeholdt vaccinestammen isoleret fra afføring fra frivillige sin ikke-bevægelige egenskab. I en udfordringsundersøgelse blandt nordamerikanske frivillige gav Peru-15 100 % beskyttelse mod moderat og svær diarré og 93 % mod enhver diarré [Cohen 2002].

Denne vaccine gennemgik fase I og II undersøgelser i et kolera-endemisk område i Matlab, Bangladesh i tre aldersgrupper: voksne i alderen 18 - 45 år, børn i alderen 2 - 5 år og spædbørn i alderen 9 - 23 måneder [Qadri 2007]. I disse undersøgelser har vaccinen vist sig at være sikker og fremkalder vibriocidal respons blandt alle aldersgrupper. Kun 1 ud af 20 voksne og 8 ud af 140 børnevaccinemodtagere udskilte vaccinestammen. Analyse af de isolerede stammer afslørede, at stammerne forblev uændrede i fænotypiske og genotypiske egenskaber efter passage i afføringen.

Selvom denne vaccine kan gives som en enkelt dosis og ser ud til at være immunogen hos spædbørn, kræver vaccinen strenge betingelser for opbevaring ved -20ºC. Avant Immunotherapeutics Inc., producenter af Peru-15, omformulerer i øjeblikket vaccinen for at gøre den mere termostabil. For at vurdere, om denne vaccine er lige så sikker og immunogen som den tidligere formulering, skal denne frysetørrede formulering gennemgå klinisk test i et endemisk samfund.

Det Internationale Vaccine Institut (IVI) har gennem Cholera Vaccine Initiative (CHOVI) sammen med Avant Immunotherapeutics Inc., producenter af Peru-15-vaccinen, forhandlet en aftale, der tillader, at kliniske forsøg kan udføres i kolera-endemiske lande, herunder Indien , Bangladesh og Thailand. Dette vil i sidste ende muliggøre licensudstedelse og lette den internationale brug af denne vaccine ved at opnå en WHO-anbefaling for dens globale anvendelse. Denne enkeltdosis-vaccine kan let bruges i endemiske lande og anvendes på tidspunkter, hvor udbrud sandsynligvis vil forekomme.

Fordi kolera har en tendens til at forekomme i områder, hvor seroprevalensen af ​​HIV også er høj, skal sikkerheden og immunogeniciteten af ​​enhver vaccine mod kolera etableres blandt HIV-inficerede individer. Der er begrænsede data vedrørende brugen af ​​orale koleravacciner blandt HIV-seropositive personer. En undersøgelse i Beira, Mozambique, et område med 20-30% HIV seroprevalens afslørede, at den dræbte orale rBS-WC-vaccine kan være effektiv mod kolera [12]. Specifikke data om HIV-status og vaccinens sikkerhed blev dog ikke bestemt i undersøgelsen. Den levende svækkede CVD 103 HgR-vaccine viste sig at være lige sikker blandt HIV-seropositive og HIV-seronegative individer i Mali. Vaccinen viste sig imidlertid at resultere i svækket immunrespons blandt HIV-seropositive individer [Perry 1998].

For at Peru-15-koleravaccinen kan anvendes i vid udstrækning ved koleraudbrud eller i kolera-endemiske omgivelser, hvor HIV eksisterer sideløbende, skal sikkerhed og immunogenicitet først etableres blandt HIV-seropositive individer.

For at opnå godkendelse til brug i udviklingslandene skal en enkelt dosis CholeraGarde® give høje niveauer af beskyttende virkning i tre år, når den gives til endemiske populationer på 9 måneder og ældre. Inden der udføres et fase III-effektforsøg, skal der dog udføres en række kliniske fase II-studier for at bekræfte vaccinens sikkerhed og immunogenicitet. Da kolera og HIV eksisterer sideløbende i nogle områder af verden, skal sikkerheden og immunogeniciteten af ​​Peru-15-vaccinen etableres blandt HIV-seropositive individer.