Segurança e Imunogenicidade de Dose Única Choleragarde® em Adultos HIV-Soropositivos

A cólera ressurgiu em 2006 como uma ameaça global com um aumento de 79% em 2006 em comparação com o ano anterior. O ressurgimento da cólera aumentou com o aumento do número de populações deslocadas vivendo em condições insalubres. Cerca de 99% dos casos relatados foram da África, com a maioria das mortes relatadas também nesta região. A taxa de casos fatais aumentou em todo o mundo para 2,7%, no entanto, certas áreas na África relataram até 30% de casos fatais [WER 2007]. Acredita-se que esses números estejam subestimados e que cerca de 120.000 mortes devido ao cólera ocorram a cada ano [WER 2001]. A subnotificação é comum devido a inconsistências na definição de cólera e limitações da vigilância, porém alguns países não notificam por medo de sanções internacionais. Em 2007, o Regulamento Sanitário Internacional entrou em vigor, segundo o qual as sanções comerciais e econômicas não devem mais ser impostas aos países que relatam cólera, mas sim encorajar a notificação aberta para conter e prevenir a propagação de epidemias de cólera [WER 2007].

O fornecimento de água e alimentos seguros, estabelecimento de saneamento adequado e implementação de higiene pessoal e comunitária constituem as principais intervenções de saúde pública contra a cólera. Essas medidas não podem ser totalmente implementadas em um futuro próximo na maioria das áreas endêmicas de cólera. Uma vacina segura, eficaz e acessível seria uma ferramenta útil para a prevenção e controle do cólera.

Um progresso considerável foi feito durante a última década no desenvolvimento de vacinas orais de nova geração contra a cólera. Estes já foram licenciados em alguns países e agora estão sendo considerados para aplicação mais ampla na saúde pública. A Organização Mundial da Saúde recomendou recentemente que as vacinas contra a cólera de nova geração fossem consideradas em certas situações endêmicas e epidêmicas, mas indicou que são necessários projetos de demonstração para fornecer mais informações sobre os custos, a viabilidade e o impacto do uso dessas vacinas [Reunião da OMS de 2002].

Uma vacina oral contra a cólera morta (Dukoral™) está disponível internacionalmente há muito tempo; no entanto, seu esquema de 2 doses, o uso de um tampão e o custo da vacina há muito impedem seu uso em ambientes de saúde pública. Uma vacina oral viva (Orochol™), embora licenciada internacionalmente, não está atualmente disponível no mercado. Esta vacina está disponível apenas para uso em crianças com mais de 6 anos de idade e adultos. Apesar da imunogenicidade e eficácia em estudos de desafio em voluntários norte-americanos [Tacket CO 1999], em um ensaio de campo desta vacina em uma área endêmica na Indonésia, nenhuma eficácia protetora foi detectada durante o período de observação [Richie EE 1994].

Existe a necessidade de uma vacina melhorada contra a cólera que seja mais termoestável e possa ser usada em países endêmicos em faixas etárias mais jovens. Esta vacina oral viva contra a cólera de nova geração deve ser administrada em regime de dose única, ser termoestável, conferir alto grau de proteção a longo prazo e pode ser administrada a crianças menores de 2 anos por meio de campanhas de imunização em massa ou pelo PAV. No Programa de Doenças dos Mais Empobrecidos (DOMI) do IVI, a Peru-15 (CholeraGarde®) foi identificada como a mais promissora de todas as vacinas candidatas. É uma vacina oral atenuada contra a cólera derivada da cepa V. cholerae O1 El Tor Inaba que foi isolada pela primeira vez no Peru em 1991 [Taylor DN 1994]. Isso tem a vantagem de ter o mesmo biótipo da cepa pandêmica atual. O Peru-15 foi atenuado por várias modificações e deleções genéticas. Pela deleção dos genes ctx A e rtxA, tornou-se incapaz de codificar a subunidade A da toxina da cólera e a toxina RTX, tornando-a não toxigênica; pela inativação do gene recA e deleção das sequências attRS1, tornou-se incapaz de integrar DNA exógeno tornando-o não recombinável e pela ausência dos flagelos potencialmente inflamatórios tornou-se não móvel [Taylor DN 1994, Kenner 1995]. Estudos de fase I e II foram realizados em voluntários norte-americanos, onde foi considerado seguro e imunogênico [Kenner 1995, Sack 1997]. Além disso, a cepa vacinal isolada das fezes dos voluntários manteve sua característica imóvel. Em um estudo de desafio entre voluntários norte-americanos, o Peru-15 forneceu 100% de proteção contra diarreia moderada e grave e 93% contra qualquer diarreia [Cohen 2002].

Esta vacina foi submetida a estudos de fase I e II em uma área endêmica de cólera em Matlab, Bangladesh, em três faixas etárias: adultos de 18 a 45 anos, crianças de 2 a 5 anos e bebês de 9 a 23 meses [Qadri 2007]. Nesses estudos, a vacina demonstrou ser segura e provocar respostas vibriocidas em todas as faixas etárias. Apenas 1 de 20 adultos e 8 de 140 crianças vacinadas excretaram a cepa da vacina. A análise das cepas isoladas revelou que as cepas permaneceram inalteradas nas propriedades fenotípicas e genotípicas após a passagem nas fezes.

Embora esta vacina possa ser administrada em dose única e pareça ser imunogênica em lactentes, a vacina requer condições rigorosas de armazenamento a frio a -20ºC. A Avant Immunotherapeutics Inc., fabricante do Peru-15, está atualmente reformulando a vacina para torná-la mais termoestável. Para avaliar se essa vacina é tão segura e imunogênica quanto a formulação anterior, essa formulação liofilizada precisará passar por testes clínicos em uma comunidade endêmica.

O International Vaccine Institute (IVI), por meio da Cholera Vaccine Initiative (CHOVI), juntamente com a Avant Immunotherapeutics Inc., fabricantes da vacina Peru-15, negociaram um acordo que permite a realização de ensaios clínicos em países endêmicos de cólera, incluindo Índia , Bangladesh e Tailândia. Eventualmente, isso permitirá o licenciamento e facilitará o uso internacional dessa vacina, obtendo uma recomendação da OMS para seu uso global. Esta vacina de dose única pode ser facilmente usada em países endêmicos e implantada em momentos em que é provável que ocorram surtos.

Como a cólera tende a ocorrer em áreas onde a soroprevalência do HIV também é alta, a segurança e a imunogenicidade de qualquer vacina contra a cólera devem ser estabelecidas entre os indivíduos infectados pelo HIV. Existem dados limitados sobre o uso de vacinas orais contra a cólera entre indivíduos soropositivos para o HIV. Um estudo na Beira, Moçambique, uma área com soroprevalência de HIV de 20-30%, revelou que a vacina oral rBS-WC morta pode ser eficaz contra a cólera [12]. No entanto, dados específicos sobre o status de HIV e segurança da vacina não foram determinados no estudo. Verificou-se que a vacina viva atenuada CVD 103 HgR é igualmente segura entre indivíduos HIV soropositivos e HIV soronegativos no Mali. A vacina, no entanto, resultou em uma resposta imune atenuada entre os indivíduos soropositivos para o HIV [Perry 1998].

Para que a vacina de cólera Peru-15 seja usada extensivamente em surtos de cólera ou em ambientes endêmicos de cólera onde o HIV coexiste, a segurança e a imunogenicidade devem primeiro ser estabelecidas entre os indivíduos soropositivos para o HIV.

Para obter aprovação para uso no mundo em desenvolvimento, uma dose única de CholeraGarde® terá que conferir altos níveis de eficácia protetora por três anos quando administrada a populações endêmicas com 9 meses ou mais. No entanto, antes de realizar um ensaio de eficácia de fase III, é necessário realizar uma série de estudos clínicos de fase II para confirmar a segurança e a imunogenicidade da vacina. Como a cólera e o HIV coexistem em algumas áreas do mundo, a segurança e a imunogenicidade da vacina Peru-15 devem ser estabelecidas entre indivíduos soropositivos para o HIV.