Innocuité et immunogénicité de la dose unique de Choleragarde® chez les adultes séropositifs pour le VIH

Le choléra est réapparu en 2006 en tant que menace mondiale avec une augmentation de 79 % en 2006 par rapport à l'année précédente. La réémergence du choléra a augmenté avec l'augmentation du nombre de populations déplacées vivant dans des conditions insalubres. Environ 99% des cas signalés provenaient d'Afrique, la plupart des décès étant également signalés dans cette région. Le taux de létalité a augmenté dans le monde entier à 2,7 %, mais certaines régions d'Afrique ont signalé jusqu'à 30 % de létalité [WER 2007]. Ces chiffres sont considérés comme des sous-estimations et on estime que jusqu'à 120 000 décès dus au choléra surviennent chaque année [WER 2001]. La sous-déclaration est courante en raison d'incohérences dans la définition du choléra et des limites de la surveillance, mais certains pays ne signalent pas par crainte de sanctions internationales. En 2007, le Règlement sanitaire international est entré en vigueur, selon lequel des sanctions commerciales et économiques ne devraient plus être imposées aux pays signalant le choléra, mais plutôt encourager la notification ouverte afin de contenir et de prévenir la propagation des épidémies de choléra [WER 2007].

L'approvisionnement en eau potable et en nourriture, la mise en place d'installations sanitaires adéquates et la mise en œuvre de l'hygiène personnelle et communautaire constituent les principales interventions de santé publique contre le choléra. Ces mesures ne peuvent pas être pleinement mises en œuvre dans un avenir proche dans la plupart des zones d'endémie du choléra. Un vaccin sûr, efficace et abordable serait un outil utile pour la prévention et le contrôle du choléra.

Des progrès considérables ont été réalisés au cours de la dernière décennie dans le développement de vaccins oraux de nouvelle génération contre le choléra. Celles-ci ont déjà été homologuées dans certains pays et sont actuellement envisagées pour une application plus large en santé publique. L'Organisation mondiale de la santé a récemment recommandé que les vaccins contre le choléra de nouvelle génération soient envisagés dans certaines situations endémiques et épidémiques, mais a indiqué que des projets de démonstration sont nécessaires pour fournir plus d'informations sur les coûts, la faisabilité et l'impact de l'utilisation de ces vaccins [WHO Meeting 2002].

Un vaccin anticholérique oral tué (Dukoral™) est disponible depuis longtemps à l'échelle internationale, mais son calendrier à 2 doses, l'utilisation d'un tampon et le coût du vaccin ont longtemps entravé son utilisation dans les établissements de santé publique. Un vaccin oral vivant (Orochol™), bien que sous licence internationale, n'est actuellement pas disponible sur le marché. Ce vaccin n'est disponible que pour les enfants de plus de 6 ans et les adultes. Malgré l'immunogénicité et l'efficacité des études de provocation chez des volontaires nord-américains [Tacket CO 1999], lors d'un essai sur le terrain de ce vaccin dans une zone d'endémie en Indonésie, aucune efficacité protectrice n'a été détectée pendant la période d'observation [Richie EE 1994].

Il existe un besoin pour un vaccin anticholérique amélioré qui soit plus thermostable et qui puisse être utilisé dans les pays d'endémie dans les groupes d'âge plus jeunes. Ce vaccin anticholérique oral vivant de nouvelle génération doit être administré en dose unique, être thermostable, conférer une protection à long terme de haut niveau et peut être administré aux enfants de moins de 2 ans dans le cadre de campagnes de vaccination de masse ou via le PEV. Dans le programme Maladies des plus pauvres (DOMI) de l'IVI, Peru-15 (CholeraGarde®) a été identifié comme le plus prometteur de tous les vaccins candidats. Il s'agit d'un vaccin oral vivant atténué contre le choléra dérivé de la souche V. cholerae O1 El Tor Inaba qui a été isolée pour la première fois au Pérou en 1991 [Taylor DN 1994]. Cela a l'avantage d'avoir le même biotype que la souche pandémique actuelle. Peru-15 a été atténué par plusieurs modifications et délétions génétiques. Par la suppression des gènes ctx A et rtxA, il a été rendu incapable de coder pour la sous-unité A de la toxine cholérique et la toxine RTX, ce qui le rend non toxigène ; par l'inactivation du gène recA et la suppression des séquences attRS1, il a été rendu incapable d'intégrer l'ADN exogène, ce qui le rend non recombiné et par l'absence de flagelles potentiellement inflammatoires, il a été rendu non mobile [Taylor DN 1994, Kenner 1995]. Des études de phase I et II ont été réalisées chez des volontaires nord-américains où il s'est avéré sûr et immunogène [Kenner 1995, Sack 1997] . De plus, la souche vaccinale isolée des selles des volontaires a conservé sa caractéristique non mobile. Dans une étude de provocation menée auprès de volontaires nord-américains, Peru-15 a fourni une protection à 100 % contre la diarrhée modérée et sévère et à 93 % contre toute diarrhée [Cohen 2002].

Ce vaccin a fait l'objet d'études de phases I et II dans une zone d'endémie de choléra à Matlab, au Bangladesh, dans trois groupes d'âge : adultes âgés de 18 à 45 ans, enfants âgés de 2 à 5 ans et nourrissons âgés de 9 à 23 mois [Qadri 2007]. Dans ces études, le vaccin s'est avéré sûr et induit des réponses vibriocides dans tous les groupes d'âge. Seulement 1 adulte sur 20 et 8 enfants sur 140 vaccinés ont excrété la souche vaccinale. L'analyse des souches isolées a révélé que les souches restaient inchangées dans leurs propriétés phénotypiques et génotypiques après passage dans les selles.

Bien que ce vaccin puisse être administré en une seule dose et semble être immunogène chez les nourrissons, le vaccin nécessite des conditions strictes de stockage au froid à -20 °C. Avant Immunotherapeutics Inc., fabricants de Peru-15, reformule actuellement le vaccin afin de le rendre plus thermostable. Afin d'évaluer si ce vaccin est aussi sûr et immunogène que la formulation précédente, cette formulation lyophilisée devra subir des tests cliniques dans une communauté endémique.

L'International Vaccine Institute (IVI), par l'intermédiaire de l'Initiative pour les vaccins contre le choléra (CHOVI), et Avant Immunotherapeutics Inc., fabricants du vaccin Peru-15, ont négocié un accord permettant la réalisation d'essais cliniques dans des pays où le choléra est endémique, y compris l'Inde , Bangladesh et Thaïlande. Cela permettra éventuellement l'homologation et facilitera l'utilisation internationale de ce vaccin en obtenant une recommandation de l'OMS pour son utilisation mondiale. Ce vaccin à dose unique peut facilement être utilisé dans les pays endémiques et déployé à des moments où des épidémies sont susceptibles de se produire.

Étant donné que le choléra a tendance à se produire dans des régions où la séroprévalence du VIH est également élevée, l'innocuité et l'immunogénicité de tout vaccin contre le choléra doivent être établies chez les personnes infectées par le VIH. Il existe peu de données concernant l'utilisation des vaccins oraux contre le choléra chez les personnes séropositives pour le VIH. Une étude menée à Beira, au Mozambique, une région où la séroprévalence du VIH est de 20 à 30 %, a révélé que le vaccin oral tué rBS-WC pourrait être efficace contre le choléra [12]. Cependant, des données spécifiques sur le statut VIH et l'innocuité du vaccin n'ont pas été déterminées dans l'étude. Le vaccin vivant atténué CVD 103 HgR s'est avéré aussi sûr chez les personnes séropositives et séronégatives au Mali. Cependant, le vaccin s'est avéré entraîner une réponse immunitaire atténuée chez les personnes séropositives pour le VIH [Perry 1998].

Pour que le vaccin Peru-15 contre le choléra soit largement utilisé dans les épidémies de choléra ou dans les zones d'endémie du choléra où le VIH coexiste, l'innocuité et l'immunogénicité doivent d'abord être établies chez les personnes séropositives pour le VIH.

Pour obtenir l'autorisation d'utilisation dans les pays en développement, une dose unique de CholeraGarde® devra conférer des niveaux élevés d'efficacité protectrice pendant trois ans lorsqu'elle est administrée à des populations endémiques de 9 mois et plus. Cependant, avant d'entreprendre un essai d'efficacité de phase III, une série d'études cliniques de phase II doit être menée afin de confirmer l'innocuité et l'immunogénicité du vaccin. Étant donné que le choléra et le VIH coexistent dans certaines régions du monde, l'innocuité et l'immunogénicité du vaccin Peru-15 doivent être établies chez les personnes séropositives pour le VIH.