Farnesoid X Receptor (FXR) Ligand Obeticholic Acid i NASH Treatment Trial (FLINT) (FLINT)

Inklusionskriterier:

• 18 år eller äldre vid den första screeningintervjun och lämnat samtycke
• Histologiska bevis på definitiv eller sannolik icke-alkoholisk steatohepatit (NASH) baserat på en leverbiopsi som erhållits högst 90 dagar före randomisering och en icke-alkoholisk fettleversjukdomsaktivitetspoäng (NAS) på 4 eller högre med minst 1 i varje komponent av NAS poäng (steatos fick 0-3, ballongdegeneration fick 0-2 och lobulär inflammation fick 0-3).

Exklusions kriterier:

• Aktuell eller historia av betydande alkoholkonsumtion under en period av mer än 3 månader i följd inom 1 år före screening (betydande alkoholkonsumtion definieras som mer än 20 gram per dag hos kvinnor och mer än 30 gram per dag hos män i genomsnitt)
• Oförmåga att på ett tillförlitligt sätt kvantifiera alkoholkonsumtion baserat på lokal studieläkares bedömning
• Användning av läkemedel som historiskt associerats med icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) (amiodaron, metotrexat, systemiska glukokortikoider, tetracykliner, tamoxifen, östrogener i doser högre än de som används för hormonersättning, anabola steroider, valproinsyra och andra kända hepatotoxiner) i mer än 2 veckor under året före randomisering
• Före eller planerad (under studieperioden) bariatrisk operation (t.ex. gastroplastik, roux-en-Y gastric bypass)
• Okontrollerad diabetes definierad som hemoglobin A1c 9,5 % eller högre inom 60 dagar före inskrivning
• Förekomst av cirros på leverbiopsi
• Ett blodplättsantal under 100 000/mm3

• Kliniska bevis på leverdekompensation definierad av närvaron av någon av följande abnormiteter:

  • Serumalbumin mindre än 3,2 gram/deciliter (g/dL)
  • International Normalized Ratio (INR) större än 1,3
  • Direkt bilirubin större än 1,3 milligram per deciliter (mg/dL)
  • Historik av esofagusvaricer, ascites eller hepatisk encefalopati

• Bevis på andra former av kronisk leversjukdom:

  • Hepatit B som definieras av närvaron av hepatit B ytantigen (HBsAg)
  • Hepatit C som definieras av närvaron av hepatit C-virus (HCV) ribonukleinsyra (RNA) eller positiv hepatit C-antikropp (anti-HCV)
  • Bevis på pågående autoimmun leversjukdom enligt definition av kompatibel leverhistologi
  • Primär biliär cirros definierad av närvaron av minst 2 av dessa kriterier (i) Biokemiska bevis för kolestas baserade huvudsakligen på förhöjda alkaliska fosfataser (ii) Närvaro av anti-mitokondriell antikropp (AMA) (iii) Histologiska tecken på icke-suppurativ destruktiv kolangit och förstörelse av interlobulära gallgångar
  • Primär skleroserande kolangit
  • Wilsons sjukdom som definieras av ceruloplasmin under gränserna för normal och kompatibel leverhistologi
  • Alfa-1-antitrypsin(A1AT)-brist som definieras av diagnostiska egenskaper i leverhistologi (bekräftad av alfa-1-antitrypsinnivån lägre än normalt; uteslutning efter undersökningsläkarens bedömning)
  • Historik av hemokromatos eller järnöverskott som definieras av närvaron av 3+ eller 4+ färgningsbart järn på leverbiopsi
  • Läkemedelsinducerad leversjukdom enligt definition på basis av typisk exponering och historia
  • Känd gallgångsobstruktion
  • Misstänkt eller bevisad levercancer
  • Alla andra typer av leversjukdom än alkoholfri steatohepatit (NASH)
• Serumalaninaminotransferas (ALT) större än 300 enheter per liter (U/L)
• Serumkreatinin på 2,0 mg/dL eller mer
• Användning av ursodeoxicholsyra (Ursodiol, Urso) inom 90 dagar före inskrivning
• Oförmåga att säkert få en leverbiopsi
• Historia om gallavledning
• Känd positivitet för infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Aktiv, allvarlig medicinsk sjukdom med sannolik livslängd mindre än 5 år
• Missbruk av aktiva substanser inklusive inhalations- eller injektionsläkemedel under året före screening
• Graviditet, planerad graviditet, risk för graviditet och ovilja att använda effektiv preventivmedel under försöket, amning
• Deltagande i en ny IND-studie under 30 dagar före randomisering
• Varje annan förutsättning som, enligt utredarens uppfattning, skulle försvåra efterlevnaden eller försvåra slutförandet av studien
• Underlåtenhet att ge informerat samtycke