De Farnesoid X Receptor (FXR) Ligand Obeticholzuur in NASH Treatment Trial (FLINT) (FLINT)

Inclusiecriteria:

• 18 jaar of ouder vanaf het eerste screeningsgesprek en toestemmingsverlening
• Histologisch bewijs van definitieve of waarschijnlijke niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) op basis van een leverbiopsie verkregen niet meer dan 90 dagen voorafgaand aan randomisatie en een niet-alcoholische leververvettingsactiviteitsscore (NAS) van 4 of hoger met ten minste 1 in elk onderdeel van de NAS score (steatosis scoorde 0-3, ballondegeneratie scoorde 0-2 en lobulaire ontsteking scoorde 0-3).

Uitsluitingscriteria:

• Huidige of geschiedenis van significant alcoholgebruik gedurende een periode van meer dan 3 opeenvolgende maanden binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening (significant alcoholgebruik wordt gedefinieerd als gemiddeld meer dan 20 gram per dag bij vrouwen en meer dan 30 gram per dag bij mannen)
• Onvermogen om alcoholgebruik betrouwbaar te kwantificeren op basis van het oordeel van de lokale onderzoeksarts
• Gebruik van geneesmiddelen die van oudsher geassocieerd zijn met niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) (amiodaron, methotrexaat, systemische glucocorticoïden, tetracyclines, tamoxifen, oestrogenen in doses die hoger zijn dan die gebruikt voor hormoonvervanging, anabole steroïden, valproïnezuur en andere bekende hepatotoxinen) gedurende meer dan 2 weken in het jaar voorafgaand aan randomisatie
• Voorafgaande of geplande (tijdens de onderzoeksperiode) bariatrische chirurgie (bijv. gastroplastiek, roux-en-Y gastric bypass)
• Ongecontroleerde diabetes gedefinieerd als hemoglobine A1c 9,5% of hoger binnen 60 dagen voorafgaand aan inschrijving
• Aanwezigheid van cirrose op leverbiopsie
• Een aantal bloedplaatjes onder de 100.000/mm3

• Klinisch bewijs van leverdecompensatie zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van een van de volgende afwijkingen:

  • Serumalbumine minder dan 3,2 gram/deciliter (g/dL)
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) groter dan 1,3
  • Direct bilirubine hoger dan 1,3 milligram per deciliter (mg/dL)
  • Geschiedenis van slokdarmvarices, ascites of hepatische encefalopathie

• Bewijs van andere vormen van chronische leverziekte:

  • Hepatitis B zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)
  • Hepatitis C zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van hepatitis C-virus (HCV), ribonucleïnezuur (RNA) of positief hepatitis C-antilichaam (anti-HCV)
  • Bewijs van aanhoudende auto-immuunleverziekte zoals gedefinieerd door compatibele leverhistologie
  • Primaire biliaire cirrose zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van ten minste 2 van deze criteria (i) Biochemisch bewijs van cholestase voornamelijk gebaseerd op verhoging van alkalische fosfatase (ii) Aanwezigheid van anti-mitochondriaal antilichaam (AMA) (iii) Histologisch bewijs van niet-suppuratieve destructieve cholangitis en vernietiging van interlobulaire galwegen
  • Primaire scleroserende cholangitis
  • De ziekte van Wilson zoals gedefinieerd door ceruloplasmine onder de grenzen van normale en compatibele leverhistologie
  • Alfa-1-antitrypsine(A1AT)-deficiëntie zoals gedefinieerd door diagnostische kenmerken in leverhistologie (bevestigd door alfa-1-antitrypsinespiegel lager dan normaal; uitsluiting ter beoordeling van de onderzoeksarts)
  • Geschiedenis van hemochromatose of ijzerstapeling zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van 3+ of 4+ kleurbaar ijzer op leverbiopsie
  • Geneesmiddelgeïnduceerde leverziekte zoals gedefinieerd op basis van typische blootstelling en voorgeschiedenis
  • Bekende obstructie van de galwegen
  • Vermoedelijke of bewezen leverkanker
  • Elk ander type leveraandoening dan niet-alcoholische steatohepatitis (NASH)
• Serum alanine aminotransferase (ALT) meer dan 300 eenheden per liter (U/L)
• Serumcreatinine van 2,0 mg/dL of hoger
• Gebruik van ursodeoxycholzuur (Ursodiol, Urso) binnen 90 dagen voorafgaand aan inschrijving
• Onvermogen om veilig een leverbiopsie te verkrijgen
• Geschiedenis van galafleiding
• Bekende positiviteit voor infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Actieve, ernstige medische ziekte met waarschijnlijke levensverwachting van minder dan 5 jaar
• Misbruik van werkzame stoffen, waaronder inhalatie- of injectiegeneesmiddelen in het jaar voorafgaand aan de screening
• Zwangerschap, geplande zwangerschap, kans op zwangerschap en onwil om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek, borstvoeding
• Deelname aan een onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen (IND) in de 30 dagen vóór randomisatie
• Elke andere omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving of voltooiing van het onderzoek zou belemmeren
• Het niet geven van geïnformeerde toestemming