Der Farnesoid-X-Rezeptor (FXR)-Ligand Obeticholsäure in der NASH-Behandlungsstudie (FLINT) (FLINT)

Einschlusskriterien:

• 18 Jahre oder älter zum Zeitpunkt des ersten Screening-Interviews und der Einverständniserklärung
• Histologischer Nachweis einer definitiven oder wahrscheinlichen nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) basierend auf einer Leberbiopsie, die nicht mehr als 90 Tage vor der Randomisierung durchgeführt wurde, und einem nichtalkoholischen Fettleberaktivitäts-Score (NAS) von 4 oder höher mit mindestens 1 in jeder Komponente des NAS Punktzahl (Steatose wurde mit 0–3 bewertet, ballonierende Degeneration wurde mit 0–2 bewertet und lobuläre Entzündung wurde mit 0–3 bewertet).

Ausschlusskriterien:

• Aktueller oder früherer signifikanter Alkoholkonsum über einen Zeitraum von mehr als 3 aufeinanderfolgenden Monaten innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening (signifikanter Alkoholkonsum ist definiert als mehr als 20 Gramm pro Tag bei Frauen und mehr als 30 Gramm pro Tag bei Männern im Durchschnitt)
• Unfähigkeit, den Alkoholkonsum basierend auf dem Urteil des lokalen Studienarztes zuverlässig zu quantifizieren
• Verwendung von Arzneimitteln, die historisch mit der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) in Verbindung gebracht wurden (Amiodaron, Methotrexat, systemische Glukokortikoide, Tetracycline, Tamoxifen, Östrogene in Dosen, die höher sind als die für den Hormonersatz verwendeten, anabole Steroide, Valproinsäure und andere bekannte Hepatotoxine) für mehr als 2 Wochen im Jahr vor der Randomisierung
• Vorherige oder geplante (während der Studienzeit) bariatrische Operationen (z. B. Gastroplastik, Roux-en-Y-Magenbypass)
• Unkontrollierter Diabetes, definiert als Hämoglobin A1c 9,5 % oder höher innerhalb von 60 Tagen vor der Einschreibung
• Vorhandensein einer Zirrhose bei der Leberbiopsie
• Eine Thrombozytenzahl unter 100.000/mm3

• Klinischer Nachweis einer Leberdekompensation, definiert durch das Vorhandensein einer der folgenden Anomalien:

  • Serumalbumin weniger als 3,2 Gramm/Deziliter (g/dL)
  • International Normalized Ratio (INR) größer als 1,3
  • Direktes Bilirubin über 1,3 Milligramm pro Deziliter (mg/dl)
  • Vorgeschichte von Ösophagusvarizen, Aszites oder hepatischer Enzephalopathie

• Hinweise auf andere Formen chronischer Lebererkrankungen:

  • Hepatitis B, definiert durch das Vorhandensein des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg)
  • Hepatitis C, definiert durch das Vorhandensein von Hepatitis-C-Virus (HCV)-Ribonukleinsäure (RNA) oder positivem Hepatitis-C-Antikörper (anti-HCV)
  • Nachweis einer anhaltenden autoimmunen Lebererkrankung, wie durch kompatible Leberhistologie definiert
  • Primäre biliäre Zirrhose, definiert durch das Vorhandensein von mindestens 2 dieser Kriterien (i) Biochemischer Nachweis einer Cholestase, hauptsächlich basierend auf einer Erhöhung der alkalischen Phosphatase (ii) Vorhandensein von anti-mitochondrialen Antikörpern (AMA) (iii) Histologischer Nachweis einer nichteitrigen destruktiven Cholangitis und Zerstörung der interlobulären Gallenwege
  • Primär sklerosierende Cholangitis
  • Morbus Wilson, definiert durch Ceruloplasmin, unterhalb der Grenzen einer normalen und kompatiblen Leberhistologie
  • Alpha-1-Antitrypsin(A1AT)-Mangel, definiert durch diagnostische Merkmale in der Leberhistologie (bestätigt durch Alpha-1-Antitrypsin-Spiegel unter dem Normalwert; Ausschluss nach Ermessen des Studienarztes)
  • Vorgeschichte von Hämochromatose oder Eisenüberladung, definiert durch das Vorhandensein von 3+ oder 4+ färbbarem Eisen in der Leberbiopsie
  • Arzneimittelinduzierte Lebererkrankung, definiert auf der Grundlage der typischen Exposition und Anamnese
  • Bekannte Gallengangsobstruktion
  • Verdacht auf oder nachgewiesenen Leberkrebs
  • Jede andere Art von Lebererkrankung außer nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH)
• Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) größer als 300 Einheiten pro Liter (U/L)
• Serumkreatinin von 2,0 mg/dl oder mehr
• Verwendung von Ursodeoxycholsäure (Ursodiol, Urso) innerhalb von 90 Tagen vor der Einschreibung
• Unfähigkeit, sicher eine Leberbiopsie zu erhalten
• Geschichte der Gallenableitung
• Bekannte Positivität für eine Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV).
• Aktive, schwere medizinische Erkrankung mit einer wahrscheinlichen Lebenserwartung von weniger als 5 Jahren
• Missbrauch von Wirkstoffen einschließlich Inhalations- oder Injektionsdrogen im Jahr vor dem Screening
• Schwangerschaft, geplante Schwangerschaft, mögliche Schwangerschaft und mangelnde Bereitschaft, während der Studie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, Stillen
• Teilnahme an einer IND-Studie (Investigational New Drug) in den 30 Tagen vor der Randomisierung
• Jede andere Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung oder den Abschluss der Studie behindern würde
• Versäumnis, eine informierte Zustimmung zu geben