Ligand Obeticholová kyselina farnesoidního X receptoru (FXR) ve studii léčby NASH (FLINT) (FLINT)

Kritéria pro zařazení:

• 18 let nebo starší k datu vstupního screeningového rozhovoru a poskytnutí souhlasu
• Histologický důkaz definitivní nebo pravděpodobné nealkoholické steatohepatitidy (NASH) na základě jaterní biopsie získané ne více než 90 dní před randomizací a skóre aktivity nealkoholické tukové jaterní choroby (NAS) 4 nebo vyšší s alespoň 1 v každé složce NAS skóre (steatóza skórovaná 0-3, balonová degenerace 0-2 a lobulární zánět 0-3).

Kritéria vyloučení:

• Současná nebo anamnéza významné konzumace alkoholu po dobu delší než 3 po sobě jdoucí měsíce během 1 roku před screeningem (významná spotřeba alkoholu je definována jako více než 20 gramů denně u žen a více než 30 gramů denně u mužů v průměru)
• Neschopnost spolehlivě kvantifikovat spotřebu alkoholu na základě úsudku místního lékaře studie
• Užívání léků historicky spojených s nealkoholickým ztučněním jater (NAFLD) (amiodaron, metotrexát, systémové glukokortikoidy, tetracykliny, tamoxifen, estrogeny v dávkách vyšších, než jaké se používají k hormonální substituci, anabolické steroidy, kyselina valproová a další známé hepatotoxiny) po více než 2 týdny v roce před randomizací
• Předcházející nebo plánovaná (během studie) bariatrická operace (např. gastroplastika, roux-en-Y bypass žaludku)
• Nekontrolovaný diabetes definovaný jako hemoglobin A1c 9,5 % nebo vyšší během 60 dnů před zařazením
• Přítomnost cirhózy na jaterní biopsii
• Počet krevních destiček pod 100 000/mm3

• Klinické známky jaterní dekompenzace definované přítomností kterékoli z následujících abnormalit:

  • Sérový albumin méně než 3,2 gramů/decilitr (g/dl)
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) větší než 1,3
  • Přímý bilirubin vyšší než 1,3 miligramu na decilitr (mg/dl)
  • Anamnéza jícnových varixů, ascitu nebo jaterní encefalopatie

• Důkazy jiných forem chronického onemocnění jater:

  • Hepatitida B definovaná přítomností povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg)
  • Hepatitida C definovaná přítomností viru hepatitidy C (HCV), ribonukleové kyseliny (RNA) nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C (anti-HCV)
  • Důkaz probíhajícího autoimunitního onemocnění jater, jak je definováno kompatibilní histologií jater
  • Primární biliární cirhóza definovaná přítomností alespoň 2 z těchto kritérií (i) Biochemický důkaz cholestázy založený hlavně na zvýšení alkalické fosfatázy (ii) Přítomnost antimitochondriálních protilátek (AMA) (iii) Histologický důkaz nehnisavé destruktivní cholangitidy a zničení interlobulárních žlučovodů
  • Primární sklerotizující cholangitida
  • Wilsonova choroba definovaná ceruloplasminem pod hranicemi normální a kompatibilní jaterní histologie
  • Deficit alfa-1-antitrypsinu (A1AT) definovaný diagnostickými znaky v histologii jater (potvrzený hladinou alfa-1 antitrypsinu nižší než normální; vyloučení podle uvážení lékaře studie)
  • Anamnéza hemochromatózy nebo přetížení železem, jak je definováno přítomností 3+ nebo 4+ zabarvitelného železa v jaterní biopsii
  • Lékové onemocnění jater definované na základě typické expozice a anamnézy
  • Známá obstrukce žlučovodů
  • Podezřelá nebo prokázaná rakovina jater
  • Jakýkoli jiný typ onemocnění jater než nealkoholická steatohepatitida (NASH)
• Sérová alaninaminotransferáza (ALT) vyšší než 300 jednotek na litr (U/L)
• Sérový kreatinin 2,0 mg/dl nebo vyšší
• Užívání kyseliny ursodeoxycholové (Ursodiol, Urso) do 90 dnů před zápisem
• Neschopnost bezpečně získat biopsii jater
• Historie odklonu žluči
• Známá pozitivita infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Aktivní, závažné onemocnění s pravděpodobnou délkou života méně než 5 let
• Zneužívání účinných látek včetně inhalačních nebo injekčních drog v roce před screeningem
• Těhotenství, plánované těhotenství, možnost otěhotnění a neochota používat účinnou antikoncepci během studie, kojení
• Účast ve výzkumné studii nového léku (IND) během 30 dnů před randomizací
• Jakákoli jiná podmínka, která by podle názoru zkoušejícího bránila dodržování nebo bránila dokončení studie
• Neposkytnutí informovaného souhlasu