Pazopanib och ARQ 197 för avancerade solida tumörer

• URVALSKRITERIER:
• Patienter med histologiskt bekräftade (av Laboratory of Pathology, National Institutes of Health (NIH) solida tumörer som har utvecklats efter minst en linje av standardterapi eller för vilka det inte finns några standardbehandlingsalternativ.
• Patienter måste ha en mätbar eller utvärderbar sjukdom.
• Patienter som registrerar sig i expansionskohorterna måste ha sjukdomar som är mottagliga för biopsi och vara villiga att genomgå biopsier före och efter behandling.
• Patienter måste ha genomfört någon kemoterapi, strålbehandling eller biologisk behandling mer än eller lika med 4 veckor innan de påbörjade studien (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C). Patienterna måste vara längre än eller lika med 2 veckor sedan någon tidigare administrering av ett studieläkemedel i en fas 0 eller motsvarande studie. Patienterna måste ha återhämtat sig till behörighetsnivåer från tidigare toxicitet eller biverkningar. Behandling med bisfosfonater är tillåten.
• Patienter som har haft tidigare behandling med någon anti-angiogenes terapi och/eller mesenkymal epitelial övergångsfaktor (c-MET)-hämmare är berättigade i dosökningsfasen såvida inte den antiangiogena behandlingen och/eller c-MET-hämmaren administrerades inom 4 veckor före att komma in i studien. I expansionsfasen är tidigare c-MET-hämmare inte tillåten, och anti-angiogen terapi är tillåten såvida den inte administrerades inom 3 månader innan studien påbörjades.
• Ålder högre än eller lika med 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av pazopanib i kombination med ARQ 197 (Tivantinib) hos patienter under 18 år, utesluts barn från denna studie.
• Förväntad livslängd över 3 månader.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1.

• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut neutrofilantal större än eller lika med 1 500/mikroL
  • Trombocyter större än eller lika med 100 000/mikroL
  • Totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5 X institutionell övre normalgräns (ULN)
  • Aspartataminotransferas (AST) serum glutaminsyra oxaloättiksyra transaminas (SGOT)/alanin transaminas (ALT) serum glutamin pyrodruvtransaminas (SGPT) mindre än eller lika med 2,5 X institutionell ULN
  • Kreatinin mindre än eller lika med 1,5 mg/dL (133 mcmol/L); ELLER
  • Uppmätt kreatinin högre än eller lika med 60 ml/minut för patienter med clearance kreatininnivåer större än 1,5 mg/dL
  • Urinprotein/kreatininförhållande mindre än 1 ELLER 24-timmars urinprotein mindre än 1 gram
• Försökspersoner som har både bilirubin högre än ULN och ASAT/ALAT högre än ULN är inte berättigade.
• Försökspersoner i expansionskohorten måste ha protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR)/partiell tromboplastintid (PTT) mindre än eller lika med 1,2 X institutionell ULN, förutom patienter med bekräftat positivt lupusantikoagulanttest.
• Försökspersoner måste ha ett blodtryck (BP) som inte är högre än 140 mmHg (systoliskt) och 90 mmHg (diastoliskt) för berättigande. Initiering eller justering av BP-medicinering är tillåten innan studiestart förutsatt att medelvärdet av tre BP-avläsningar vid ett besök före inskrivningen är mindre än 140/90 mmHg.
• Effekterna av studieläkemedel på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i minst 2 månader efter dosering med studiedroger upphör. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest innan de kommer in.
• Patienter måste kunna svälja hela tabletter eller kapslar. Nasogastrisk administrering eller G-slang är inte tillåten.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Patienter som får andra undersökningsmedel.
• Patienter med aktiva hjärnmetastaser eller karcinomatös meningit utesluts från denna kliniska prövning. Patienter vars hjärnmetastaserande sjukdomsstatus har förblivit stabil i mer än eller lika med 4 veckor efter behandling av hjärnmetastaserna är berättigade att delta.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som pazopanib eller ARQ 197.
• Berättigande för försökspersoner som får mediciner eller substanser som är kända för att påverka eller med potential att påverka aktiviteten eller farmakokinetiken för pazopanib eller ARQ 197 kommer att avgöras efter granskning av deras fall av huvudutredaren. Ansträngningar bör göras för att byta patienter med gliom eller hjärnmetastaser som tar enzyminducerande antikonvulsiva medel till andra mediciner.

• Vissa läkemedel som verkar genom cytokrom P450 (CYP450)-systemet är specifikt förbjudna hos patienter som får pazopanib och ARQ 197 och andra bör undvikas eller administreras med extrem försiktighet.

  • Starka hämmare av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) såsom ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycin, vorikonazol kan öka pazopanibkoncentrationerna och är förbjudna; även om de under exceptionella omständigheter kan administreras i samband med sänkning av dosen av pazopanib med 50 % av vad som annars skulle administreras. Grapefruktjuice är också en hämmare av CYP450 och bör inte tas tillsammans med pazopanib.
  • Starka inducerare av Cytochrome P450 Family 3 Subfamily A Member 4 (CYP3A4), såsom rifampin, kan minska pazopanibkoncentrationerna, är strängt förbjudna.
  • Läkemedel som har smala terapeutiska fönster och är substrat för CYP3A4, cytokrom P450 2D6 CYP2D6) eller cytokrom P₄₅₀2C8 (CYP2C8) bör undvikas och, om nödvändigt, administreras med försiktighet.
  • Hämmare eller inducerare av cytokrom P450 2C19 (CYP2C19) bör undvikas och, om nödvändigt, administreras med försiktighet.
• Kardiovaskulär baslinjekorrigerat QT-intervall (QTc) större än eller lika med 480 msek kommer att utesluta patienter från att delta i studien. Läkemedel som kan orsaka förlängning av QTc-intervallet är listade och bör undvikas av patienter som påbörjar prövningen. Patienter för vilka en given medicin som kan orsaka förlängning av QTc-intervallet inte kan avbrytas kan vara berättigade efter bedömning av studiens huvudutredare (PI). En omfattande lista över medel med potential att orsaka QTc-förlängning finns på http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/bycategory.cfm. (Obs: Om försökspersoner måste ta mediciner med risk eller möjlig risk för Torsades de Pointes, bör de övervakas noggrant med avseende på symtom på Torsades de Pointes, såsom synkope. Att utföra ytterligare elektrokardiogram (EKG) på försökspersoner som måste ta en eller flera av dessa mediciner är inte nödvändigt; ytterligare undersökningar, inklusive EKG, kan dock utföras enligt den behandlande läkarens bedömning.)

• Personer med något av följande kardiovaskulära tillstånd under de senaste 6 månaderna:

  • cerebrovaskulär olycka (CVA) eller transient ischemisk attack (TIA)
  • kliniskt signifikant bradykardi eller annan okontrollerad hjärtarytmi
  • intagning för instabil angina eller hjärtinfarkt
  • hjärtangioplastik eller stenting
  • kranskärlsbypassoperation
  • lungemboli, obehandlad djup ventrombos (DVT) eller DVT som har behandlats med terapeutisk antikoagulering i mindre än 6 veckor
  • arteriell trombos
  • symtomatisk perifer kärlsjukdom

  • Klass III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem. En patient som har en historia av klass II hjärtsvikt och är asymtomatisk under behandling kan anses vara berättigad

    • Anamnes med allvarliga eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
    • Patienter som genomgått en större operation under de senaste 4 veckorna
    • Försökspersoner med något tillstånd som kan försämra förmågan att svälja eller absorbera orala mediciner/undersökningsprodukter inklusive:
  • någon lesion, oavsett om den induceras av tumör, strålning eller andra tillstånd, som gör det svårt att svälja kapslar eller piller
  • tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen inklusive men inte begränsat till större resektion av mage eller tunntarm
  • aktiv magsårsjukdom
  • malabsorptionssyndrom

• Försökspersoner med något tillstånd som kan öka risken för gastrointestinal blödning eller gastrointestinal perforation, inklusive

  • aktiv magsårsjukdom
  • kända intraluminala metastaserande lesioner
  • inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. ulcerös kolit, Crohns sjukdom) eller andra gastrointestinala tillstånd som ökar risken för perforering

  • historia av bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar innan studiebehandling påbörjas

    • Historik med hemoptys över 2,5 ml (1/2 tesked) inom 8 veckor före första dosen av studieläkemedlet.
    • Urinprotein/kreatininförhållandet bör screenas genom urinanalys. Om proteinet är 1+ eller högre, bör 24-timmars urinprotein erhållas och nivån bör vara mindre än 1g för patientinskrivning. Patienter med mindre än 1+ proteinuri är berättigade efter initial bestämning genom urinanalys inom 1 vecka före inskrivning och behöver inte upprepas urinanalysen.
    • Patienter med kliniskt signifikanta interkurrenta sjukdomar, inklusive men inte begränsat till, livshotande infektion, psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven kommer inte att vara berättigade att delta.
    • Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom effekterna av studieläkemedlen på det utvecklande fostret är okända. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med studieläkemedlen, bör amningen avbrytas före den första dosen av studieläkemedlet och kvinnor bör avstå från amning under hela behandlingsperioden och under 14 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
    • Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska (PK) interaktioner.
    • Patienter som behöver använda antikoagulantia med kumarinderivat såsom warfarin är uteslutna. Heparin med låg molekylvikt är tillåtet för profylaktisk användning, men inte terapeutisk användning.

INKLUSION AV KVINNOR OCH MINORITETER:

Både män och kvinnor av alla raser och etniska grupper är berättigade till denna rättegång.