Pazopanibe e ARQ 197 para Tumores Sólidos Avançados

• CRITÉRIO DE ELEIÇÃO:
• Pacientes com tumores sólidos confirmados histologicamente (pelo Laboratório de Patologia, National Institutes of Health (NIH)) que progrediram seguindo pelo menos uma linha de terapia padrão ou para os quais não existem opções de tratamento padrão.
• Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável.
• Os pacientes inscritos nas coortes de expansão devem ter doença passível de biópsia e estar dispostos a se submeter a biópsias pré e pós-tratamento.
• Os pacientes devem ter concluído qualquer quimioterapia, radioterapia ou terapia biológica maior ou igual a 4 semanas antes de entrar no estudo (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C). Os pacientes devem ter mais ou igual a 2 semanas desde qualquer administração anterior de um medicamento do estudo em um estudo de fase 0 ou equivalente. Os pacientes devem ter recuperado os níveis de elegibilidade de toxicidade anterior ou eventos adversos. O tratamento com bisfosfonatos é permitido.
• Os pacientes que tiveram tratamento anterior com qualquer terapia antiangiogênica e/ou inibidor do fator de transição epitelial mesenquimal (c-MET) são elegíveis na fase de escalonamento de dose, a menos que a terapia antiangiogênica e/ou inibidor de c-MET tenham sido administrados nas 4 semanas anteriores para entrar no estudo. Na fase de expansão, o inibidor prévio de c-MET não é permitido e a terapia antiangiogênica é permitida, a menos que tenha sido administrada nos 3 meses anteriores à entrada no estudo.
• Idade maior ou igual a 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de pazopanibe em combinação com ARQ 197 (Tivantinibe) em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo.
• Esperança de vida superior a 3 meses.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/microL
  • Plaquetas maiores ou iguais a 100.000/microL
  • Bilirrubina total menor ou igual a 1,5 X limite superior normal institucional (LSN)
  • Aspartato aminotransferase (AST) transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)/alanina transaminase (ALT) transaminase glutâmica pirúvica sérica (SGPT) menor ou igual a 2,5 X LSN institucional
  • Creatinina menor ou igual a 1,5 mg/dL (133 mcmol/L); OU
  • Creatinina medida maior ou igual a 60 mL/minuto para pacientes com níveis de creatinina depuração superiores a 1,5 mg/dL
  • Relação proteína/creatinina na urina menor que 1 OU proteína na urina de 24 horas menor que 1 grama
• Indivíduos com bilirrubina superior ao ULN e AST/ALT superior ao ULN não são elegíveis.
• Os indivíduos na coorte de expansão devem ter tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR)/tempo de tromboplastina parcial (PTT) menor ou igual a 1,2 X LSN institucional, exceto pacientes com teste de anticoagulante lúpico positivo confirmado.
• Os indivíduos devem ter pressão arterial (PA) não superior a 140 mmHg (sistólica) e 90 mmHg (diastólica) para serem elegíveis. O início ou ajuste da medicação de PA é permitido antes da entrada no estudo, desde que a média de três leituras de PA em uma visita antes da inscrição seja inferior a 140/90 mmHg.
• Os efeitos das drogas do estudo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 2 meses após a administração de as drogas do estudo cessam. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes da entrada.
• Os doentes devem ser capazes de engolir comprimidos inteiros ou cápsulas. A administração nasogástrica ou G-tubo não é permitida.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• Pacientes com metástases cerebrais ativas ou meningite carcinomatosa são excluídos deste ensaio clínico. Os pacientes cujo estado de doença metastática cerebral permaneceu estável por mais de ou igual a 4 semanas após o tratamento das metástases cerebrais são elegíveis para participar.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao pazopanibe ou ARQ 197.
• A elegibilidade dos indivíduos que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias conhecidas por afetar ou com potencial para afetar a atividade ou farmacocinética do pazopanibe ou ARQ 197 será determinada após a revisão de seus casos pelo Investigador Principal. Esforços devem ser feitos para substituir indivíduos com gliomas ou metástases cerebrais que estejam tomando agentes anticonvulsivantes indutores enzimáticos por outros medicamentos.

• Certos medicamentos que atuam através do sistema de citocromos P450 (CYP450) são especificamente proibidos em indivíduos recebendo pazopanibe e ARQ 197 e outros devem ser evitados ou administrados com extrema cautela.

  • Inibidores fortes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) como cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol podem aumentar as concentrações de pazopanibe e são proibidos; embora, em circunstâncias excepcionais, possam ser administrados em conjunto com a redução da dose de pazopanibe em 50% do que seria administrado de outra forma. O sumo de toranja também é um inibidor do CYP450 e não deve ser tomado com pazopanib.
  • Indutores fortes do Citocromo P450 Família 3 Subfamília A Membro 4 (CYP3A4), como a rifampicina, podem diminuir as concentrações de pazopanibe, são estritamente proibidos.
  • Medicamentos que têm janelas terapêuticas estreitas e são substratos de CYP3A4, citocromo P450 2D6 CYP2D6) ou citocromo P₄₅₀2C8 (CYP2C8) devem ser evitados e, se necessário, administrados com cautela.
  • Inibidores ou indutores do citocromo P450 2C19 (CYP2C19) devem ser evitados e, se necessário, administrados com cautela.
• O intervalo QT corrigido (QTc) da linha de base cardiovascular maior ou igual a 480 ms excluirá os pacientes da entrada no estudo. Os medicamentos que podem causar prolongamento do intervalo QTc estão listados e devem ser evitados pelos pacientes que iniciam o estudo. Os pacientes para os quais um determinado medicamento que pode causar prolongamento do intervalo QTc não pode ser descontinuado podem ser elegíveis a critério do investigador principal (PI) do estudo. Uma lista abrangente de agentes com potencial para causar prolongamento do intervalo QTc pode ser encontrada em http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/bycategory.cfm. (Observação: se os indivíduos devem tomar medicamentos com risco ou possível risco de Torsades de Pointes, eles devem ser observados cuidadosamente quanto a sintomas de Torsades de Pointes, como síncope. A realização de eletrocardiogramas (ECGs) adicionais em indivíduos que devem tomar um ou mais desses medicamentos não é necessária; no entanto, investigações adicionais, incluindo eletrocardiogramas, podem ser realizadas de acordo com o julgamento do médico assistente.)

• Indivíduos com qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses:

  • acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório (AIT)
  • bradicardia clinicamente significativa ou outra arritmia cardíaca não controlada
  • internação por angina instável ou infarto do miocárdio
  • angioplastia cardíaca ou stent
  • cirurgia de revascularização miocárdica
  • embolia pulmonar, trombose venosa profunda (TVP) não tratada ou TVP tratada com anticoagulação terapêutica por menos de 6 semanas
  • trombose arterial
  • doença vascular periférica sintomática

  • Insuficiência cardíaca classe III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA). Um indivíduo com histórico de insuficiência cardíaca de Classe II e assintomático durante o tratamento pode ser considerado elegível

    • História de ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
    • Pacientes que receberam cirurgia de grande porte nas últimas 4 semanas
    • Indivíduos com qualquer condição que possa prejudicar a capacidade de engolir ou absorver medicamentos orais/produto em investigação, incluindo:
  • qualquer lesão, seja induzida por tumor, radiação ou outras condições, que torne difícil engolir cápsulas ou comprimidos
  • procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção, incluindo, entre outros, ressecção importante do estômago ou intestino delgado
  • úlcera péptica ativa
  • síndrome de má absorção

• Indivíduos com qualquer condição que possa aumentar o risco de sangramento gastrointestinal ou perfuração gastrointestinal, incluindo

  • úlcera péptica ativa
  • lesões metastáticas intraluminais conhecidas
  • doença inflamatória intestinal (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn) ou outras condições gastrointestinais que aumentam o risco de perfuração

  • história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo

    • História de hemoptise em excesso de 2,5 mL (1/2 colher de chá) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
    • A relação proteína/creatinina na urina deve ser rastreada por análise de urina. Se a proteína for 1+ ou superior, a proteína da urina de 24 horas deve ser obtida e o nível deve ser inferior a 1 g para inscrição do paciente. Pacientes com proteinúria inferior a 1+ são elegíveis após determinação inicial por exame de urina dentro de 1 semana antes da inscrição e não precisam repetir o exame de urina.
    • Pacientes com doenças intercorrentes clinicamente significativas, incluindo, mas não se limitando a, infecção com risco de vida, doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo não serão elegíveis para participar.
    • Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os efeitos das drogas do estudo no feto em desenvolvimento são desconhecidos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os medicamentos do estudo, a amamentação deve ser descontinuada antes da primeira dose do medicamento do estudo e as mulheres devem abster-se de amamentar durante todo o período de tratamento e por 14 dias após a última dose da droga do estudo.
    • Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas (PK).
    • Pacientes que requerem uso de anticoagulantes derivados da cumarina, como a varfarina, são excluídos. A heparina de baixo peso molecular é permitida para uso profilático, mas não para uso terapêutico.

INCLUSÃO DE MULHERES E MINORIAS:

Homens e mulheres de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este teste.