Pazopanib und ARQ 197 für fortgeschrittene solide Tumoren

• ZULASSUNGSKRITERIEN:
• Patienten mit histologisch bestätigten (durch das Labor für Pathologie, National Institutes of Health (NIH)) soliden Tumoren, die nach mindestens einer Standardtherapielinie fortgeschritten sind oder für die keine Standardbehandlungsoptionen existieren.
• Die Patienten müssen eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben.
• Patienten, die in die Expansionskohorten aufgenommen werden, müssen eine biopsiefähige Krankheit haben und bereit sein, sich vor und nach der Behandlung Biopsien zu unterziehen.
• Die Patienten müssen mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie, Strahlentherapie oder biologische Therapie abgeschlossen haben (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C). Die Patienten müssen mindestens 2 Wochen seit einer vorherigen Verabreichung eines Studienmedikaments in einer Phase-0- oder einer gleichwertigen Studie zurückliegen. Die Patienten müssen sich von früheren Toxizitäten oder unerwünschten Ereignissen auf die Eignungswerte erholt haben. Die Behandlung mit Bisphosphonaten ist erlaubt.
• Patienten, die zuvor mit einer antiangiogenen Therapie und/oder einem Hemmer des mesenchymalen epithelialen Übergangsfaktors (c-MET) behandelt wurden, sind für die Dosiseskalationsphase geeignet, es sei denn, die antiangiogene Therapie und/oder der c-MET-Hemmer wurden innerhalb der letzten 4 Wochen verabreicht zum Studieneinstieg. In der Expansionsphase ist ein vorheriger c-MET-Hemmer nicht erlaubt, und eine anti-angiogene Therapie ist erlaubt, es sei denn, sie wurde innerhalb von 3 Monaten vor Eintritt in die Studie verabreicht.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Pazopanib in Kombination mit ARQ 197 (Tivantinib) bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• Lebenserwartung über 3 Monate.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/microL
  • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/microL
  • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/Alanin-Transaminase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) kleiner oder gleich 2,5 x institutioneller ULN
  • Kreatinin kleiner oder gleich 1,5 mg/dL (133 mcmol/L); ODER
  • Gemessenes Kreatinin größer oder gleich 60 ml/Minute bei Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten größer als 1,5 mg/dl
  • Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin unter 1 ODER Protein im 24-Stunden-Urin unter 1 Gramm
• Probanden, deren Bilirubin höher als ULN und AST/ALT höher als ULN sind, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Probanden in der Expansionskohorte müssen eine Prothrombinzeit (PT)/international normalisierte Ratio (INR)/partielle Thromboplastinzeit (PTT) von weniger als oder gleich dem 1,2-fachen des institutionellen ULN aufweisen, mit Ausnahme von Patienten mit bestätigtem positivem Lupus-Antikoagulans-Test.
• Die Probanden müssen einen Blutdruck (BP) von nicht mehr als 140 mmHg (systolisch) und 90 mmHg (diastolisch) haben, um teilnahmeberechtigt zu sein. Die Einleitung oder Anpassung der Blutdruckmedikation ist vor Studieneintritt zulässig, vorausgesetzt, dass der Durchschnitt von drei Blutdruckmessungen bei einem Besuch vor der Aufnahme weniger als 140/90 mmHg beträgt.
• Die Auswirkungen der Studienmedikamente auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 2 Monate nach der Einnahme zu einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Studienmedikamente aufhört. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der Einreise einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, ganze Tabletten oder Kapseln zu schlucken. Eine nasogastrische oder G-Sonden-Verabreichung ist nicht erlaubt.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder karzinomatöser Meningitis sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, deren Hirnmetastasenstatus für mindestens 4 Wochen nach der Behandlung der Hirnmetastasen stabil geblieben ist.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pazopanib oder ARQ 197 zurückzuführen sind.
• Die Eignung von Probanden, die Medikamente oder Substanzen erhalten, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität oder Pharmakokinetik von Pazopanib oder ARQ 197 beeinflussen oder möglicherweise beeinflussen, wird nach Überprüfung ihrer Fälle durch den Hauptprüfarzt bestimmt. Es sollten Anstrengungen unternommen werden, Patienten mit Gliomen oder Hirnmetastasen, die enzyminduzierende Antikonvulsiva einnehmen, auf andere Medikamente umzustellen.

• Bestimmte Medikamente, die über das Cytochrom-P450-System (CYP450) wirken, sind bei Patienten, die Pazopanib und ARQ 197 erhalten, ausdrücklich verboten, und andere sollten vermieden oder mit äußerster Vorsicht verabreicht werden.

  • Starke Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) wie Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol können die Konzentration von Pazopanib erhöhen und sind verboten; obwohl sie in Ausnahmefällen zusammen mit einer Verringerung der Pazopanib-Dosis um 50 % der sonst verabreichten Dosis verabreicht werden können. Grapefruitsaft ist auch ein Inhibitor von CYP450 und sollte nicht zusammen mit Pazopanib eingenommen werden.
  • Starke Induktoren von Cytochrom P450 Family 3 Subfamily A Member 4 (CYP3A4), wie Rifampin, können die Pazopanib-Konzentration verringern und sind strengstens verboten.
  • Medikamente, die eine enge therapeutische Breite haben und Substrate von CYP3A4, Cytochrom P450 2D6 CYP2D6) oder Cytochrom P₄₅₀2C8 (CYP2C8) sind, sollten vermieden und, falls erforderlich, mit Vorsicht verabreicht werden.
  • Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19) sollten vermieden und, falls erforderlich, mit Vorsicht verabreicht werden.
• Ein kardiovaskuläres Basislinien-korrigiertes QT-Intervall (QTc) von größer oder gleich 480 ms schließt Patienten von der Teilnahme an der Studie aus. Medikamente, die eine Verlängerung des QTc-Intervalls verursachen können, sind aufgelistet und sollten von Patienten, die an der Studie teilnehmen, vermieden werden. Patienten, bei denen ein bestimmtes Medikament, das eine Verlängerung des QTc-Intervalls verursachen kann, nicht abgesetzt werden kann, kann nach Ermessen des Studienleiters (PI) in Frage kommen. Eine umfassende Liste von Wirkstoffen, die QTc-Verlängerung verursachen können, finden Sie unter http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/bycategory.cfm. (Hinweis: Wenn Probanden Medikamente mit einem Risiko oder möglichen Risiko für Torsades de Pointes einnehmen müssen, sollten sie sorgfältig auf Symptome von Torsades de Pointes wie Synkopen überwacht werden. Die Durchführung zusätzlicher Elektrokardiogramme (EKGs) bei Personen, die eines oder mehrere dieser Medikamente einnehmen müssen, ist nicht erforderlich; jedoch können zusätzliche Untersuchungen, einschließlich EKGs, nach dem Ermessen des behandelnden Arztes durchgeführt werden.)

• Probanden mit einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen in den letzten 6 Monaten:

  • zerebrovaskulärer Unfall (CVA) oder transitorische ischämische Attacke (TIA)
  • klinisch signifikante Bradykardie oder andere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
  • Aufnahme wegen instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt
  • Herzangioplastie oder Stenting
  • Koronararterien-Bypass-Operation
  • Lungenembolie, unbehandelte tiefe Venenthrombose (TVT) oder TVT, die weniger als 6 Wochen mit einer therapeutischen Antikoagulation behandelt wurde
  • arterielle Thrombose
  • symptomatische periphere Gefäßerkrankung

  • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifikationssystems der New York Heart Association (NYHA). Ein Patient, der eine Herzinsuffizienz der Klasse II in der Vorgeschichte hat und bei der Behandlung asymptomatisch ist, kann als geeignet angesehen werden

    • Vorgeschichte von schweren oder nicht heilenden Wunden, Geschwüren oder Knochenbrüchen.
    • Patienten, die innerhalb der letzten 4 Wochen einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten haben
    • Probanden mit einem Zustand, der die Fähigkeit zum Schlucken oder Resorbieren von oralen Medikamenten/Prüfprodukten beeinträchtigen kann, einschließlich:
  • jede Läsion, ob durch Tumor, Bestrahlung oder andere Bedingungen verursacht, die das Schlucken von Kapseln oder Pillen erschwert
  • frühere chirurgische Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine größere Resektion des Magens oder Dünndarms
  • aktive Magengeschwüre
  • Malabsorptionssyndrom

• Patienten mit Erkrankungen, die das Risiko von Magen-Darm-Blutungen oder Magen-Darm-Perforationen erhöhen können, einschließlich

  • aktive Magengeschwüre
  • bekannte intraluminale Metastasen
  • entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder andere Magen-Darm-Erkrankungen, die das Perforationsrisiko erhöhen

  • Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung

    • Vorgeschichte von Hämoptysen von mehr als 2,5 ml (1/2 Teelöffel) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
    • Das Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin sollte durch eine Urinanalyse überprüft werden. Wenn der Proteinwert 1+ oder mehr beträgt, sollte 24-Stunden-Urinprotein gewonnen werden und der Wert sollte weniger als 1 g für die Patientenaufnahme betragen. Patienten mit einer Proteinurie von weniger als 1+ sind nach anfänglicher Bestimmung durch Urinanalyse innerhalb von 1 Woche vor der Aufnahme geeignet und müssen die Urinanalyse nicht wiederholen.
    • Patienten mit klinisch signifikanten interkurrenten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf lebensbedrohliche Infektionen, psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, sind nicht teilnahmeberechtigt.
    • Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Auswirkungen der Studienmedikamente auf den sich entwickelnden Fötus unbekannt sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit den Studienmedikamenten ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgebrochen werden, und Frauen sollten während des gesamten Behandlungszeitraums und für 14 Jahre nicht stillen Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
    • Patienten mit positivem Human-Immunschwäche-Virus (HIV) unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische (PK) Wechselwirkungen nicht geeignet.
    • Patienten, die von Cumarin abgeleitete Antikoagulanzien wie Warfarin benötigen, sind ausgeschlossen. Heparin mit niedrigem Molekulargewicht ist für die prophylaktische Verwendung zugelassen, jedoch nicht für die therapeutische Verwendung.

EINBEZIEHUNG VON FRAUEN UND MINDERHEITEN:

An dieser Studie können sowohl Männer als auch Frauen aller Rassen und ethnischen Gruppen teilnehmen.