Пазопаниб и ARQ 197 для прогрессирующих солидных опухолей

• КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ:
• Пациенты с гистологически подтвержденными (лабораторией патологии Национального института здоровья (NIH) солидными опухолями, которые прогрессировали после как минимум одной линии стандартной терапии или для которых не существует стандартных вариантов лечения.
• Пациенты должны иметь измеримое или оцениваемое заболевание.
• Пациенты, включенные в дополнительные когорты, должны иметь заболевание, поддающееся биопсии, и быть готовы пройти биопсию до и после лечения.
• Пациенты должны пройти любую химиотерапию, лучевую терапию или биологическую терапию более чем за 4 недели до включения в исследование (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С). Пациенты должны быть больше или равны 2 неделям с момента любого предыдущего введения исследуемого препарата в фазе 0 или эквивалентном исследовании. Пациенты должны восстановиться до приемлемого уровня после предшествующей токсичности или нежелательных явлений. Разрешено лечение бисфосфонатами.
• Пациенты, ранее получавшие любую антиангиогенную терапию и/или ингибитор мезенхимального эпителиального переходного фактора (c-MET), имеют право на участие в фазе повышения дозы, если только антиангиогенная терапия и/или ингибитор c-MET не вводились в течение 4 недель до к поступлению на исследование. В фазе расширения не допускается предшествующий ингибитор c-MET, а антиангиогенная терапия разрешена, если только она не проводилась в течение 3 месяцев до включения в исследование.
• Возраст больше или равен 18 годам. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении пазопаниба в комбинации с ARQ 197 (тивантиниб) у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1500/мкл
  • Тромбоциты больше или равны 100 000/мкл
  • Общий билирубин меньше или равен 1,5-кратному установленному верхнему пределу нормы (ВГН)
  • Аспартатаминотрансфераза (AST) сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)/аланинтрансаминаза (ALT) сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) меньше или равна 2,5 X установленной ВГН
  • креатинин меньше или равен 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л); ИЛИ
  • Измеренный креатинин выше или равен 60 мл/мин у пациентов с клиренсом креатинина выше 1,5 мг/дл.
  • Соотношение белок/креатинин в моче менее 1 ИЛИ содержание белка в моче за 24 часа менее 1 грамма
• Субъекты, у которых билирубин выше ВГН и АСТ/АЛТ выше ВГН, не подходят.
• Субъекты в расширенной когорте должны иметь протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) меньше или равное 1,2 X установленной ВГН, за исключением пациентов с подтвержденным положительным тестом на волчаночный антикоагулянт.
• Для участия в исследовании субъекты должны иметь артериальное давление (АД) не выше 140 мм рт.ст. (систолическое) и 90 мм рт.ст. (диастолическое). Начало или коррекция медикаментозного лечения АД разрешается до включения в исследование при условии, что среднее значение трех измерений АД на визите до включения в исследование составляет менее 140/90 мм рт.ст.
• Влияние исследуемых препаратов на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение как минимум 2 месяцев после приема препарата. изучение препаратов прекращается. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность перед въездом.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать целые таблетки или капсулы. Назогастральное введение или введение через желудочно-кишечный тракт не допускается.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с активными метастазами в головной мозг или карциноматозным менингитом исключаются из этого клинического исследования. Пациенты, чей статус метастазов в головной мозг оставался стабильным в течение более или равного 4 неделям после лечения метастазов в головной мозг, имеют право участвовать.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу пазопанибу или ARQ 197.
• Приемлемость субъектов, получающих какие-либо лекарства или вещества, которые, как известно, влияют или могут влиять на активность или фармакокинетику пазопаниба или ARQ 197, будет определяться после рассмотрения их случаев Главным исследователем. Следует предпринять усилия для перевода пациентов с глиомами или метастазами в головной мозг, которые принимают противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, на другие препараты.

• Некоторые лекарства, которые действуют через систему цитохромов P450 (CYP450), специально запрещены для пациентов, получающих пазопаниб и ARQ 197, а других следует избегать или применять с особой осторожностью.

  • Сильные ингибиторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), такие как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, могут повышать концентрацию пазопаниба и запрещены; хотя в исключительных случаях их можно вводить в сочетании со снижением дозы пазопаниба на 50 % от дозы, которую можно было бы вводить в противном случае. Грейпфрутовый сок также является ингибитором CYP450, и его не следует принимать вместе с пазопанибом.
  • Категорически запрещены сильные индукторы члена 4 подсемейства A семейства 3 цитохрома P450 (CYP3A4), такие как рифампин, которые могут снижать концентрацию пазопаниба.
  • Лекарств, которые имеют узкие терапевтические окна и являются субстратами CYP3A4, цитохрома P450 2D6 CYP2D6) или цитохрома P₄₅₀2C8 (CYP2C8), следует избегать и, при необходимости, применять с осторожностью.
  • Ингибиторы или индукторы цитохрома P450 2C19 (CYP2C19) следует избегать и, при необходимости, применять с осторожностью.
• Исходно скорректированный сердечно-сосудистый интервал QT (QTc), превышающий или равный 480 мс, исключает пациентов из участия в исследовании. Перечислены лекарства, которые могут вызывать удлинение интервала QTc, и пациентам, входящим в исследование, следует избегать их применения. Пациенты, у которых нельзя отменить данное лекарство, которое может вызвать удлинение интервала QTc, могут быть допущены к участию по усмотрению главного исследователя (PI). Полный список агентов, которые могут вызывать удлинение интервала QTc, можно найти по адресу http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/bycategory.cfm. (Примечание: если субъекты должны принимать лекарства с риском или возможным риском развития пируэтной тахикардии, за ними следует внимательно следить на предмет симптомов пируэтной тахикардии, таких как обмороки. Выполнение дополнительных электрокардиограмм (ЭКГ) субъектам, которые должны принимать одно или несколько из этих лекарств, не требуется; однако по решению лечащего врача могут быть выполнены дополнительные исследования, включая ЭКГ.)

• Субъекты с любым из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев:

  • нарушение мозгового кровообращения (ЦВА) или транзиторная ишемическая атака (ТИА)
  • клинически значимая брадикардия или другая неконтролируемая сердечная аритмия
  • госпитализация по поводу нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда
  • ангиопластика или стентирование сердца
  • операция коронарного шунтирования
  • легочная эмболия, нелеченный тромбоз глубоких вен (ТГВ) или ТГВ, который лечился терапевтическими антикоагулянтами менее 6 недель
  • артериальный тромбоз
  • симптоматическое заболевание периферических сосудов

  • Сердечная недостаточность класса III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Субъект, имеющий в анамнезе сердечную недостаточность класса II и не проявляющий симптомов при лечении, может считаться подходящим.

    • История серьезной или незаживающей раны, язвы или перелома кости.
    • Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение последних 4 недель
    • Субъекты с любым состоянием, которое может ухудшить способность глотать или всасывать пероральные лекарства/исследуемый продукт, включая:
  • любое поражение, вызванное опухолью, радиацией или другими состояниями, которое затрудняет проглатывание капсул или таблеток
  • предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, включая, помимо прочего, обширную резекцию желудка или тонкой кишки
  • активная язвенная болезнь
  • синдром мальабсорбции

• Субъекты с любым состоянием, которое может увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения или перфорации желудочно-кишечного тракта, в том числе

  • активная язвенная болезнь
  • известные внутрипросветные метастатические поражения
  • воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или другие желудочно-кишечные заболевания, повышающие риск перфорации

  • Наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 28 дней до начала исследуемого лечения

    • Кровохарканье в анамнезе более 2,5 мл (1/2 чайной ложки) в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата.
    • Соотношение белок/креатинин в моче следует проверять с помощью анализа мочи. Если белок составляет 1+ или выше, необходимо получить белок мочи за 24 часа, и его уровень должен быть менее 1 г для включения пациента в исследование. Пациенты с протеинурией менее 1+ имеют право на участие после первоначального определения по анализу мочи в течение 1 недели до включения в исследование и не нуждаются в повторном анализе мочи.
    • Пациенты с клинически значимыми интеркуррентными заболеваниями, включая, помимо прочего, опасные для жизни инфекции, психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, не будут допущены к участию.
    • Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что влияние исследуемых препаратов на развивающийся плод неизвестно. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание следует прекратить до приема первой дозы исследуемого препарата, а женщины должны воздерживаться от кормления грудью в течение всего периода лечения и в течение 14 лет. дней после последней дозы исследуемого препарата.
    • Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможности фармакокинетических (ФК) взаимодействий.
    • Пациенты, которым требуется применение антикоагулянтов, производных кумарина, таких как варфарин, исключаются. Низкомолекулярный гепарин разрешен для профилактического, но не терапевтического применения.

ВКЛЮЧЕНИЕ ЖЕНЩИН И МЕНЬШИНСТВ:

Право на участие в этом испытании имеют как мужчины, так и женщины всех рас и этнических групп.