Pazopanib e ARQ 197 per tumori solidi avanzati

• CRITERI DI AMMISSIBILITÀ:
• Pazienti con tumori solidi confermati istologicamente (dal Laboratorio di Patologia, National Institutes of Health (NIH)) che sono progrediti seguendo almeno una linea di terapia standard o per i quali non esistono opzioni terapeutiche standard.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile.
• I pazienti che si arruolano nelle coorti di espansione devono avere una malattia suscettibile di biopsia ed essere disposti a sottoporsi a biopsie pre e post trattamento.
• I pazienti devono aver completato qualsiasi chemioterapia, radioterapia o terapia biologica maggiore o uguale a 4 settimane prima di entrare nello studio (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C). I pazienti devono essere superiori o uguali a 2 settimane da qualsiasi precedente somministrazione di un farmaco in studio in uno studio di fase 0 o equivalente. I pazienti devono essersi ripresi ai livelli di ammissibilità da precedenti tossicità o eventi avversi. È consentito il trattamento con bifosfonati.
• I pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento con qualsiasi terapia antiangiogenica e/o inibitore del fattore di transizione epiteliale mesenchimale (c-MET) sono idonei nella fase di aumento della dose a meno che la terapia antiangiogenica e/o l'inibitore del c-MET non siano stati somministrati nelle 4 settimane precedenti per entrare nello studio. Nella fase di espansione, non è consentito un precedente inibitore c-MET e la terapia anti-angiogenica è consentita a meno che non sia stata somministrata entro i 3 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
• Età maggiore o uguale a 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di pazopanib in combinazione con ARQ 197 (Tivantinib) in pazienti di età inferiore a 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/microL
  • Piastrine maggiori o uguali a 100.000/microL
  • Bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/alanina transaminasi (ALT) transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT) inferiore o uguale a 2,5 volte l'ULN istituzionale
  • Creatinina inferiore o uguale a 1,5 mg/dL (133 mcmol/L); O
  • Creatinina misurata maggiore o uguale a 60 ml/minuto per pazienti con livelli di clearance della creatinina superiori a 1,5 mg/dL
  • Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina inferiore a 1 OPPURE proteine ​​urinarie delle 24 ore inferiori a 1 grammo
• I soggetti con bilirubina superiore a ULN e AST/ALT superiore a ULN non sono idonei.
• I soggetti nella coorte di espansione devono avere tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) inferiore o uguale a 1,2 volte l'ULN istituzionale, ad eccezione dei pazienti con test positivo confermato per il lupus anticoagulante.
• I soggetti devono avere una pressione sanguigna (BP) non superiore a 140 mmHg (sistolica) e 90 mmHg (diastolica) per l'idoneità. L'inizio o l'aggiustamento del farmaco per la PA è consentito prima dell'ingresso nello studio, a condizione che la media di tre letture della PA a una visita prima dell'arruolamento sia inferiore a 140/90 mmHg.
• Gli effetti dei farmaci in studio sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 2 mesi dopo la somministrazione di i farmaci in studio cessano. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'ingresso.
• I pazienti devono essere in grado di deglutire compresse intere o capsule. La somministrazione nasogastrica o G-tube non è consentita.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• I pazienti con metastasi cerebrali attive o meningite carcinomatosa sono esclusi da questo studio clinico. Possono partecipare i pazienti il ​​cui stato di malattia metastatica cerebrale è rimasto stabile per un periodo maggiore o uguale a 4 settimane dopo il trattamento delle metastasi cerebrali.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pazopanib o ARQ 197.
• L'idoneità dei soggetti che ricevono qualsiasi farmaco o sostanza nota per influenzare o con il potenziale per influenzare l'attività o la farmacocinetica di pazopanib o ARQ 197 sarà determinata in seguito alla revisione dei loro casi da parte del Ricercatore principale. Dovrebbero essere compiuti sforzi per passare i soggetti con gliomi o metastasi cerebrali che stanno assumendo agenti anticonvulsivanti induttori enzimatici ad altri farmaci.

• Alcuni farmaci che agiscono attraverso il sistema dei citocromi P450 (CYP450) sono specificamente vietati nei soggetti che ricevono pazopanib e ARQ 197 e altri devono essere evitati o somministrati con estrema cautela.

  • Forti inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) come ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo possono aumentare le concentrazioni di pazopanib e sono vietati; sebbene, in circostanze eccezionali, possano essere somministrati insieme alla riduzione della dose di pazopanib del 50% rispetto a quella che sarebbe altrimenti somministrata. Anche il succo di pompelmo è un inibitore del CYP450 e non deve essere assunto con pazopanib.
  • Forti induttori del citocromo P450 Famiglia 3 Sottofamiglia A Membro 4 (CYP3A4), come la rifampicina, che possono ridurre le concentrazioni di pazopanib, sono severamente vietati.
  • I farmaci che hanno finestre terapeutiche ristrette e sono substrati del CYP3A4, del citocromo P450 2D6 CYP2D6) o del citocromo P₄₅₀2C8 (CYP2C8) devono essere evitati e, se necessario, somministrati con cautela.
  • Gli inibitori o gli induttori del citocromo P450 2C19 (CYP2C19) devono essere evitati e, se necessario, somministrati con cautela.
• L'intervallo QT (QTc) corretto al basale cardiovascolare maggiore o uguale a 480 msec escluderà i pazienti dall'ingresso nello studio. I farmaci che possono causare il prolungamento dell'intervallo QTc sono elencati e dovrebbero essere evitati dai pazienti che entrano in sperimentazione. I pazienti per i quali un determinato farmaco che può causare il prolungamento dell'intervallo QTc non può essere interrotto possono essere eleggibili a discrezione del ricercatore principale dello studio (PI). Un elenco completo di agenti potenzialmente in grado di causare il prolungamento dell'intervallo QTc è disponibile all'indirizzo http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/bycategory.cfm. (Nota: se i soggetti devono assumere farmaci con un rischio o un possibile rischio di torsione di punta, devono essere osservati attentamente per i sintomi di torsione di punta, come la sincope. Non è richiesta l'esecuzione di ulteriori elettrocardiogrammi (ECG) su soggetti che devono assumere uno o più di questi farmaci; tuttavia, possono essere eseguiti ulteriori accertamenti, compresi gli elettrocardiogrammi, a giudizio del medico curante.)

• Soggetti con una delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi:

  • incidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA)
  • bradicardia clinicamente significativa o altra aritmia cardiaca incontrollata
  • ricovero per angina instabile o infarto del miocardio
  • angioplastica cardiaca o stent
  • intervento di bypass coronarico
  • embolia polmonare, trombosi venosa profonda (TVP) non trattata o TVP che è stata trattata con anticoagulanti terapeutici per meno di 6 settimane
  • trombosi arteriosa
  • malattia vascolare periferica sintomatica

  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA). Un soggetto che ha una storia di scompenso cardiaco di Classe II ed è asintomatico al trattamento può essere considerato idoneo

    • Storia di ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
    • Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore nelle ultime 4 settimane
    • Soggetti con qualsiasi condizione che possa compromettere la capacità di deglutire o assorbire farmaci/prodotti sperimentali per via orale, tra cui:
  • qualsiasi lesione, indotta da tumore, radiazioni o altre condizioni, che renda difficile deglutire capsule o pillole
  • precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento, inclusa, ma non limitatamente a, resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue
  • ulcera peptica attiva
  • sindrome da malassorbimento

• Soggetti con qualsiasi condizione che possa aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale o perforazione gastrointestinale, incluso

  • ulcera peptica attiva
  • lesioni metastatiche intraluminali note
  • malattia infiammatoria intestinale (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali che aumentano il rischio di perforazione

  • storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraaddominale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio

    • Storia di emottisi superiore a 2,5 ml (1/2 cucchiaino) entro 8 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
    • Il rapporto proteine/creatinina nelle urine deve essere valutato mediante analisi delle urine. Se la proteina è 1+ o superiore, è necessario ottenere la proteina dell'urina delle 24 ore e il livello deve essere inferiore a 1 g per l'arruolamento del paziente. I pazienti con proteinuria inferiore a 1+ sono idonei dopo la determinazione iniziale mediante analisi delle urine entro 1 settimana prima dell'arruolamento e non è necessario ripetere l'analisi delle urine.
    • I pazienti con malattie intercorrenti clinicamente significative, incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezioni potenzialmente letali, malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio non potranno partecipare.
    • Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli effetti dei farmaci in studio sul feto in via di sviluppo sono sconosciuti. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con i farmaci in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima della prima dose del farmaco in studio e le donne devono astenersi dall'allattamento per tutto il periodo di trattamento e per 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
    • I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche (PK).
    • Sono esclusi i pazienti che richiedono l'uso di anticoagulanti cumarinici come il warfarin. L'eparina a basso peso molecolare è consentita per uso profilattico, ma non per uso terapeutico.

INCLUSIONE DELLE DONNE E DELLE MINORANZE:

Sia uomini che donne di tutte le razze e gruppi etnici possono partecipare a questa prova.