用于晚期实体瘤的帕唑帕尼和 ARQ 197

• 资格标准：
• 经组织学证实（由美国国立卫生研究院 (NIH) 的病理学实验室）的实体瘤患者在接受至少一种标准治疗后出现进展，或者没有标准治疗方案可供选择。
• 患者必须患有可测量或可评估的疾病。
• 参加扩展队列的患者必须患有适合活检的疾病，并且愿意接受治疗前和治疗后的活检。
• 患者必须在进入研究之前完成大于或等于 4 周的任何化学疗法、放射疗法或生物疗法（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）。 患者必须大于或等于 2 周，因为任何先前在 0 期或等效研究中给予研究药物。 患者必须已从先前的毒性或不良事件中恢复到合格水平。 允许使用双膦酸盐治疗。
• 先前接受过任何抗血管生成疗法和/或间充质上皮转化因子 (c-MET) 抑制剂治疗的患者符合剂量递增阶段的条件，除非抗血管生成疗法和/或 c-MET 抑制剂是在前 4 周内给药的进入研究。 在扩展阶段，不允许使用先前的 c-MET 抑制剂，并且允许进行抗血管生成治疗，除非在进入研究前的 3 个月内给予。
• 年龄大于或等于 18 岁。 由于目前没有关于帕唑帕尼与 ARQ 197 (Tivantinib) 联合用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。
• 预期寿命大于3个月。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1。

• 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数大于或等于 1,500/微升
  • 血小板大于或等于 100,000/μL
  • 总胆红素小于或等于 1.5 X 机构正常上限 (ULN)
  • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)/丙氨酸转氨酶 (ALT) 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) 小于或等于 2.5 X 机构 ULN
  • 肌酐小于或等于 1.5 mg/dL (133 mcmol/L)；或者
  • 对于清除肌酐水平大于 1.5 mg/dL 的患者，测得的肌酐大于或等于 60 mL/min
  • 尿蛋白/肌酐比值小于 1 或 24 小时尿蛋白小于 1 克
• 胆红素大于 ULN 和 AST/ALT 均大于 ULN 的受试者不符合资格。
• 扩展队列中的受试者的凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比率 (INR)/部分凝血活酶时间 (PTT) 必须小于或等于 1.2 X 机构 ULN，狼疮抗凝试验确诊为阳性的患者除外。
• 受试者的血压 (BP) 必须不超过 140 mmHg（收缩压）和 90 mmHg（舒张压）才有资格。 允许在进入研究之前开始或调整 BP 药物治疗，前提是在入组前访问时三个 BP 读数的平均值小于 140/90 mmHg。
• 研究药物对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前、研究参与期间以及给药后至少 2 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）研究药物停止。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 有生育能力的女性在入境前必须进行阴性妊娠试验。
• 患者必须能够吞服整片药片或胶囊。 不允许鼻饲或 G 管给药。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 正在接受任何其他研究药物的患者。
• 患有活动性脑转移或癌性脑膜炎的患者被排除在该临床试验之外。 脑转移疾病治疗后脑转移疾病状态保持稳定超过或等于 4 周的患者有资格参加。
• 归因于与帕唑帕尼或 ARQ 197 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 接受任何已知影响或可能影响帕唑帕尼或 ARQ 197 的活性或药代动力学的药物或物质的受试者的资格将在首席研究员审查他们的案例后确定。 应努力将正在服用酶诱导抗惊厥药的神经胶质瘤或脑转移患者换成其他药物。

• 某些通过细胞色素 P450 (CYP450) 系统起作用的药物在接受帕唑帕尼和 ARQ 197 的受试者中被明确禁止，其他药物应避免或极其谨慎地给药。

  • 细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 的强抑制剂，如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑，可能会增加帕唑帕尼的浓度，因此禁用；尽管在特殊情况下，它们可能会与帕唑帕尼的剂量降低 50% 一起给药，否则会给药。 葡萄柚汁也是 CYP450 的抑制剂，不应与帕唑帕尼一起服用。
  • 细胞色素 P450 家族 3 亚家族 A 成员 4 (CYP3A4) 的强诱导剂，如利福平，可能会降低帕唑帕尼的浓度，严禁使用。
  • 应避免使用治疗窗窄且是 CYP3A4、细胞色素 P450 2D6 CYP2D6) 或细胞色素 P₄₅₀2C8 (CYP2C8) 底物的药物，必要时应谨慎服用。
  • 应避免使用细胞色素 P450 2C19 (CYP2C19) 的抑制剂或诱导剂，必要时应谨慎使用。
• 大于或等于 480 毫秒的心血管基线校正 QT 间期 (QTc) 将排除患者进入研究。 列出了可能导致 QTc 间期延长的药物，参加试验的患者应避免使用。 不能停用可能导致 QTc 间期延长的给定药物的患者可能符合研究主要研究者 (PI) 的判断。 可以在 http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/bycategory.cfm 上找到一份完整的可能导致 QTc 延长的药物清单。 （注意：如果受试者必须服用有尖端扭转型室性心动过速风险或可能风险的药物，则应仔细观察他们是否有尖端扭转型室性心动过速的症状，例如晕厥。 不需要对必须服用一种或多种这些药物的受试者进行额外的心电图 (EKG)；但是，根据主治医师的判断，可能会进行其他检查，包括心电图。）

• 在过去 6 个月内患有以下任何心血管疾病的受试者：

  • 脑血管意外 (CVA) 或短暂性脑缺血发作 (TIA)
  • 有临床意义的心动过缓或其他不受控制的心律失常
  • 因不稳定型心绞痛或心肌梗塞入院
  • 心脏血管成形术或支架术
  • 冠状动脉搭桥手术
  • 肺栓塞、未经治疗的深静脉血栓形成 (DVT) 或接受治疗性抗凝治疗少于 6 周的 DVT
  • 动脉血栓形成
  • 有症状的外周血管疾病

  • 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的 III 级或 IV 级心力衰竭。 有 II 级心力衰竭病史且治疗无症状的受试者可能被认为符合条件

    • 严重或未愈合的伤口、溃疡或骨折的病史。
    • 在过去 4 周内接受过大手术的患者
    • 患有任何可能损害吞咽或吸收口服药物/研究产品能力的疾病的受试者，包括：
  • 任何病变，无论是由肿瘤、辐射还是其他情况引起的，导致难以吞咽胶囊或药丸
  • 影响吸收的既往外科手术，包括但不限于胃或小肠的大切除术
  • 活动性消化性溃疡病
  • 吸收不良综合征

• 患有任何可能增加胃肠道出血或胃肠道穿孔风险的疾病的受试者，包括

  • 活动性消化性溃疡病
  • 已知的腔内转移性病变
  • 炎症性肠病（例如溃疡性结肠炎、克罗恩病）或其他增加穿孔风险的胃肠道疾病

  • 开始研究治疗前 28 天内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿病史

    • 研究药物首次给药前 8 周内咯血超过 2.5 mL（1/2 茶匙）的病史。
    • 应通过尿液分析筛选尿蛋白/肌酐比值。 如果蛋白质为 1+ 或更高，则应获得 24 小时尿蛋白，并且该水平应低于 1g 才能入组患者。 蛋白尿少于 1+ 的患者在入组前 1 周内通过尿液分析初步确定后符合资格，不需要重复尿液分析。
    • 患有临床上显着并发疾病的患者，包括但不限于危及生命的感染、精神疾病/会限制对研究要求的遵守的社会情况，将没有资格参加。
    • 孕妇被排除在本研究之外，因为研究药物对发育中胎儿的影响尚不清楚。 由于母亲接受研究药物治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此在研究药物首次给药前应停止母乳喂养，并且女性应在整个治疗期间和 14 个月内避免哺乳最后一次研究药物给药后的天数。
    • 由于药代动力学 (PK) 相互作用的可能性，接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合条件。
    • 排除需要使用香豆素衍生物抗凝剂如华法林的患者。 低分子量肝素允许用于预防用途，但不允许用于治疗用途。

纳入妇女和少数民族：

所有种族和民族的男性和女性都有资格参加这项试验。