Pazopanib i ARQ 197 dla zaawansowanych guzów litych

• KRYTERIA KWALIFIKACJI:
• Pacjenci z histologicznie potwierdzonym (przez Laboratorium Patologii Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH) guzy lite, u których wystąpiła progresja po co najmniej jednej linii standardowej terapii lub dla których nie ma standardowych opcji leczenia.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną lub dającą się ocenić chorobę.
• Pacjenci włączani do kohort ekspansji muszą mieć chorobę podatną na biopsję i być chętni do poddania się biopsji przed i po leczeniu.
• Pacjenci muszą ukończyć chemioterapię, radioterapię lub terapię biologiczną co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania (6 tygodni dla nitrozomoczników lub mitomycyny C). Pacjenci muszą mieć co najmniej 2 tygodnie od jakiegokolwiek wcześniejszego podania badanego leku w badaniu fazy 0 lub równoważnym. Pacjenci muszą powrócić do poziomów kwalifikujących po wcześniejszej toksyczności lub zdarzeniach niepożądanych. Dozwolone jest leczenie bisfosfonianami.
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni jakąkolwiek terapią antyangiogenną i/lub inhibitorem mezenchymalnego nabłonkowego czynnika przejściowego (c-MET), kwalifikują się do fazy zwiększania dawki, chyba że terapia antyangiogenna i/lub inhibitor c-MET były stosowane w ciągu 4 tygodni poprzedzających do wejścia na studia. W fazie ekspansji nie jest dozwolone wcześniejsze stosowanie inhibitora c-MET, a terapia antyangiogenna jest dozwolona, ​​chyba że została podana w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Wiek większy lub równy 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania pazopanibu w skojarzeniu z ARQ 197 (Tivantinib) u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1500/mikrol
  • Liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mikrol
  • Bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5 X górna granica normy (GGN)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) w surowicy Transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT)/transaminaza alaninowa (ALT) w surowicy Transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) mniejsza lub równa 2,5 X ULN w placówce
  • kreatynina mniejsza lub równa 1,5 mg/dl (133 mcmol/l); LUB
  • Zmierzone stężenie kreatyniny większe lub równe 60 ml/minutę u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 1,5 mg/dl
  • Stosunek białka do kreatyniny w moczu mniejszy niż 1 LUB białko w moczu dobowym mniejsze niż 1 gram
• Osoby, które mają zarówno stężenie bilirubiny powyżej ULN, jak i AST/ALT powyżej ULN, nie kwalifikują się.
• Pacjenci w rozszerzonej kohorcie muszą mieć czas protrombinowy (PT)/ międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)/czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) mniejszy lub równy 1,2 X ULN w placówce, z wyjątkiem pacjentów z potwierdzonym dodatnim wynikiem testu na antykoagulant toczniowy.
• Uczestnicy muszą mieć ciśnienie krwi (BP) nie większe niż 140 mmHg (skurczowe) i 90 mmHg (rozkurczowe), aby się zakwalifikować. Rozpoczęcie lub dostosowanie leczenia BP jest dozwolone przed włączeniem do badania, pod warunkiem, że średnia z trzech odczytów BP podczas wizyty przed włączeniem jest mniejsza niż 140/90 mmHg.
• Wpływ badanych leków na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; ustaje badanie leków. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Kobiety w wieku rozrodczym przed wjazdem muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego.
• Pacjenci muszą być w stanie połykać całe tabletki lub kapsułki. Podawanie przez sondę nosowo-żołądkową lub przez rurkę G jest niedozwolone.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
• Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni z tego badania klinicznego. Do udziału kwalifikują się pacjenci, u których status przerzutów do mózgu pozostaje stabilny przez co najmniej 4 tygodnie po leczeniu przerzutów do mózgu.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do pazopanibu lub ARQ 197.
• Kwalifikacja uczestników otrzymujących jakiekolwiek leki lub substancje, o których wiadomo, że wpływają lub mogą wpływać na aktywność lub farmakokinetykę pazopanibu lub ARQ 197, zostanie ustalona po ocenie ich przypadków przez głównego badacza. Należy dążyć do zmiany pacjentów z glejakami lub przerzutami do mózgu, którzy przyjmują leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy na inne leki.

• Niektóre leki działające poprzez układ cytochromów P450 (CYP450) są szczególnie zabronione u pacjentów otrzymujących pazopanib i ARQ 197, a innych należy unikać lub podawać z najwyższą ostrożnością.

  • Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), takie jak ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, worykonazol mogą zwiększać stężenie pazopanibu i są zabronione; chociaż w wyjątkowych okolicznościach można je podawać w połączeniu z obniżeniem dawki pazopanibu o 50% dawki, która zostałaby podana w innym przypadku. Sok grejpfrutowy jest również inhibitorem CYP450 i nie należy go przyjmować z pazopanibem.
  • Surowo zabrania się stosowania silnych induktorów cytochromu P450 z rodziny 3 podrodziny A członka 4 (CYP3A4), takich jak ryfampicyna, które mogą zmniejszać stężenie pazopanibu.
  • Należy unikać leków o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami CYP3A4, cytochromu P450 2D6 CYP2D6) lub cytochromu P₄₅₀2C8 (CYP2C8), aw razie potrzeby podawać ostrożnie.
  • Należy unikać inhibitorów lub induktorów cytochromu P450 2C19 (CYP2C19) iw razie potrzeby podawać ostrożnie.
• Wyjściowy odstęp QT (QTc) skorygowany względem układu sercowo-naczyniowego (QTc) większy lub równy 480 ms spowoduje wykluczenie pacjentów z udziału w badaniu. Wymieniono leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc, i których pacjenci przystępujący do badania powinni ich unikać. Pacjenci, u których nie można odstawić danego leku, który może powodować wydłużenie odstępu QTc, mogą zostać zakwalifikowani według uznania głównego badacza (PI). Pełną listę leków, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc, można znaleźć na stronie http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/bycategory.cfm. (Uwaga: jeśli pacjenci muszą przyjmować leki z ryzykiem lub możliwym ryzykiem wystąpienia Torsades de Pointes, powinni być uważnie obserwowani pod kątem objawów Torsades de Pointes, takich jak omdlenia. Wykonywanie dodatkowych elektrokardiogramów (EKG) u osób, które muszą przyjmować jeden lub więcej z tych leków, nie jest wymagane; jednakże dodatkowe badania, w tym EKG, mogą być przeprowadzone zgodnie z oceną lekarza prowadzącego).

• Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy występowały którekolwiek z poniższych schorzeń sercowo-naczyniowych:

  • incydent naczyniowo-mózgowy (CVA) lub przemijający atak niedokrwienny (TIA)
  • klinicznie istotna bradykardia lub inne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca
  • przyjęcie z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego
  • angioplastyka serca lub stentowanie
  • operacja pomostowania aortalno-wieńcowego
  • zatorowość płucna, nieleczona zakrzepica żył głębokich (ZŻG) lub ZŻG leczona terapeutycznymi lekami przeciwzakrzepowymi przez mniej niż 6 tygodni
  • zakrzepica tętnicza
  • objawowa choroba naczyń obwodowych

  • Niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z systemem klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA). Pacjent, który ma historię niewydolności serca klasy II i jest bezobjawowy podczas leczenia, może zostać uznany za kwalifikującego się

    • Historia poważnej lub niegojącej się rany, owrzodzenia lub złamania kości.
    • Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu ostatnich 4 tygodni
    • Osoby z jakimkolwiek schorzeniem, które może upośledzać zdolność połykania lub wchłaniania leków doustnych/produktu badawczego, w tym:
  • wszelkie zmiany, wywołane przez guz, promieniowanie lub inne stany, które utrudniają połykanie kapsułek lub pigułek
  • wcześniejsze zabiegi chirurgiczne wpływające na wchłanianie, w tym między innymi duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego
  • czynna choroba wrzodowa
  • zespół złego wchłaniania

• Pacjenci z jakimkolwiek stanem, który może zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego lub perforacji przewodu pokarmowego, w tym

  • czynna choroba wrzodowa
  • znane zmiany przerzutowe w świetle jelita
  • choroba zapalna jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) lub inne stany żołądkowo-jelitowe, które zwiększają ryzyko perforacji

  • historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

    • Historia krwioplucia przekraczającego 2,5 ml (1/2 łyżeczki) w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
    • Stosunek białka do kreatyniny w moczu należy zbadać za pomocą analizy moczu. Jeśli białko wynosi 1+ lub więcej, należy pobrać białko z 24-godzinnego moczu, a jego poziom powinien być mniejszy niż 1 g do włączenia pacjenta. Pacjenci z białkomoczem mniejszym niż 1+ kwalifikują się po wstępnym ustaleniu na podstawie analizy moczu w ciągu 1 tygodnia przed włączeniem do badania i nie wymagają ponownego badania moczu.
    • Pacjenci z klinicznie istotnymi współistniejącymi chorobami, w tym między innymi zagrażającymi życiu infekcjami, chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania, nie będą kwalifikować się do udziału.
    • Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ wpływ badanych leków na rozwijający się płód jest nieznany. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki badanymi lekami, karmienie piersią należy przerwać przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, a kobiety powinny powstrzymać się od karmienia piersią przez cały okres leczenia i przez 14 dni po ostatniej dawce badanego leku.
    • Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych (PK).
    • Pacjenci, którzy wymagają zastosowania leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi kumaryny, takich jak warfaryna, są wykluczeni. Heparyna drobnocząsteczkowa jest dozwolona do stosowania profilaktycznego, ale nie terapeutycznego.

WŁĄCZENIE KOBIET I MNIEJSZOŚCI:

Do tego procesu kwalifikują się zarówno mężczyźni, jak i kobiety wszystkich ras i grup etnicznych.