Pazopanib og ARQ 197 til avancerede solide tumorer

• BERETNINGSKRITERIER:
• Patienter med histologisk bekræftede (af Laboratory of Pathology, National Institutes of Health (NIH) solide tumorer, der har udviklet sig efter mindst én linje af standardterapi, eller for hvem der ikke findes standardbehandlingsmuligheder.
• Patienter skal have målbar eller evaluerbar sygdom.
• Patienter, der tilmelder sig ekspansionskohorterne, skal have sygdom, der er modtagelig for biopsi, og være villige til at gennemgå biopsier før og efter behandling.
• Patienter skal have afsluttet enhver kemoterapi, strålebehandling eller biologisk behandling, der er større end eller lig med 4 uger før indtræden i undersøgelsen (6 uger for nitrosourea eller mitomycin C). Patienterne skal være mere end eller lig med 2 uger siden enhver tidligere administration af et forsøgslægemiddel i en fase 0 eller tilsvarende undersøgelse. Patienter skal være kommet sig til egnethedsniveauer fra tidligere toksicitet eller uønskede hændelser. Behandling med bisfosfonater er tilladt.
• Patienter, der har haft tidligere behandling med en hvilken som helst antiangiogene terapi og/eller mesenkymal epitelial overgangsfaktor (c-MET) hæmmer, er kvalificerede i dosiseskaleringsfasen, medmindre den antiangiogene terapi og/eller c-MET hæmmer blev administreret inden for de 4 uger før at komme ind på studiet. I ekspansionsfasen er tidligere c-MET-hæmmere ikke tilladt, og anti-angiogen terapi er tilladt, medmindre den blev administreret inden for de 3 måneder før indtræden i undersøgelsen.
• Alder større end eller lig med 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​pazopanib i kombination med ARQ 197 (Tivantinib) til patienter under 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• Forventet levetid større end 3 måneder.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1.

• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.500/mikroL
  • Blodplader større end eller lig med 100.000/mikroL
  • Total bilirubin mindre end eller lig med 1,5 X institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • Aspartat aminotransferase (AST) serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase (SGOT)/alanin transaminase (ALT) serum glutamin pyrodruesyre transaminase (SGPT) mindre end eller lig med 2,5 X institutionel ULN
  • Kreatinin mindre end eller lig med 1,5 mg/dL (133 mcmol/L); ELLER
  • Målt kreatinin større end eller lig med 60 ml/minut for patienter med clearance kreatininniveauer større end 1,5 mg/dL
  • Urinprotein/kreatininforhold mindre end 1 ELLER 24-timers urinprotein mindre end 1 gram
• Forsøgspersoner, der har både bilirubin større end ULN og ASAT/ALT højere end ULN, er ikke kvalificerede.
• Forsøgspersoner i ekspansionskohorten skal have protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR)/partiel tromboplastintid (PTT) mindre end eller lig med 1,2 X institutionel ULN, undtagen patienter med bekræftet positiv lupus-antikoagulanttest.
• Forsøgspersoner skal have blodtryk (BP) ikke over 140 mmHg (systolisk) og 90 mmHg (diastolisk) for at være berettiget. Påbegyndelse eller justering af BP-medicin er tilladt før studiestart, forudsat at gennemsnittet af tre BP-aflæsninger ved et besøg før tilmelding er mindre end 140/90 mmHg.
• Virkningerne af undersøgelseslægemidler på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i mindst 2 måneder efter dosering med studiemedicin ophører. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest før indrejse.
• Patienter skal kunne sluge hele tabletter eller kapsler. Nasogastrisk eller G-tube er ikke tilladt.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Patienter med aktive hjernemetastaser eller karcinomatøs meningitis er udelukket fra dette kliniske forsøg. Patienter, hvis hjernemetastatiske sygdomsstatus er forblevet stabil i mere end eller lig med 4 uger efter behandling af hjernemetastaserne, er berettiget til at deltage.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som pazopanib eller ARQ 197.
• Berettigelse af forsøgspersoner, der modtager medicin eller stoffer, der vides at påvirke eller med potentiale til at påvirke aktiviteten eller farmakokinetikken af ​​pazopanib eller ARQ 197, vil blive afgjort efter gennemgang af deres sager af den primære efterforsker. Der bør gøres en indsats for at skifte forsøgsperson med gliomer eller hjernemetastaser, som tager enzyminducerende antikonvulsive midler, til anden medicin.

• Visse lægemidler, der virker gennem cytochrom P450 (CYP450)-systemet, er specifikt forbudt hos forsøgspersoner, der får pazopanib og ARQ 197, og andre bør undgås eller administreres med ekstrem forsigtighed.

  • Stærke hæmmere af cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) såsom ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, voriconazol kan øge koncentrationen af ​​pazopanib og er prohibiterede; selvom de under ekstraordinære omstændigheder kan administreres i forbindelse med at sænke dosis af pazopanib med 50 % af, hvad der ellers ville blive givet. Grapefrugtjuice er også en hæmmer af CYP450 og bør ikke tages sammen med pazopanib.
  • Stærke inducere af Cytochrom P450 Familie 3 Subfamilie A Medlem 4 (CYP3A4), såsom rifampin, kan nedsætte pazopanib-koncentrationer, er strengt forbudt.
  • Medicin, som har snævre terapeutiske vinduer og er substrater for CYP3A4, cytochrom P450 2D6 CYP2D6) eller cytochrom P₄₅₀2C8 (CYP2C8) bør undgås og om nødvendigt administreres med forsigtighed.
  • Hæmmere eller inducere af cytochrom P450 2C19 (CYP2C19) bør undgås og om nødvendigt administreres med forsigtighed.
• Kardiovaskulær baseline korrigeret QT-interval (QTc) større end eller lig med 480 msek vil udelukke patienter fra deltagelse i undersøgelsen. Medicin, der kan forårsage forlængelse af QTc-intervallet, er anført og bør undgås af patienter, der deltager i forsøget. Patienter, for hvem en given medicin, der kan forårsage forlængelse af QTc-intervallet, ikke kan afbrydes, kan være kvalificerede efter undersøgelsens hovedinvestigator (PI). En omfattende liste over midler med potentiale til at forårsage QTc-forlængelse kan findes på http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/bycategory.cfm. (Bemærk: Hvis forsøgspersoner skal tage medicin med en risiko eller mulig risiko for Torsades de Pointes, skal de overvåges nøje for symptomer på Torsades de Pointes, såsom synkope. Udførelse af yderligere elektrokardiogrammer (EKG'er) på forsøgspersoner, der skal tage en eller flere af disse medikamenter, er ikke påkrævet; dog kan yderligere undersøgelser, herunder EKG'er, udføres i henhold til den behandlende læges vurdering.)

• Personer med en af ​​følgende kardiovaskulære tilstande inden for de seneste 6 måneder:

  • cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskæmisk anfald (TIA)
  • klinisk signifikant bradykardi eller anden ukontrolleret hjertearytmi
  • indlæggelse for ustabil angina eller myokardieinfarkt
  • hjerteangioplastik eller stenting
  • koronar bypass-operation
  • lungeemboli, ubehandlet dyb venetrombose (DVT) eller DVT, som er blevet behandlet med terapeutisk antikoagulering i mindre end 6 uger
  • arteriel trombose
  • symptomatisk perifer vaskulær sygdom

  • Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem. En forsøgsperson, der har en historie med klasse II hjertesvigt og er asymptomatisk i behandling, kan betragtes som kvalificeret

    • Anamnese med alvorlige eller ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
    • Patienter, der har fået en større operation inden for de seneste 4 uger
    • Forsøgspersoner med enhver tilstand, der kan svække evnen til at sluge eller absorbere oral medicin/undersøgelsesprodukt, herunder:
  • enhver læsion, uanset om den er induceret af tumor, stråling eller andre tilstande, som gør det vanskeligt at sluge kapsler eller piller
  • tidligere kirurgiske indgreb, der påvirker absorption, herunder, men ikke begrænset til, større resektion af mave eller tyndtarm
  • aktiv mavesår
  • malabsorptionssyndrom

• Forsøgspersoner med en hvilken som helst tilstand, der kan øge risikoen for gastrointestinal blødning eller gastrointestinal perforation, herunder

  • aktiv mavesår
  • kendte intraluminale metastatiske læsioner
  • inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. colitis ulcerosa, Crohns sygdom) eller andre gastrointestinale tilstande, som øger risikoen for perforering

  • anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

    • Anamnese med hæmoptyse på over 2,5 ml (1/2 teskefuld) inden for 8 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
    • Urinprotein/kreatininforhold bør screenes ved urinanalyse. Hvis protein er 1+ eller højere, bør der opnås 24-timers urinprotein, og niveauet skal være mindre end 1 g for patientindskrivning. Patienter med mindre end 1+ proteinuri er berettigede efter initial bestemmelse ved urinanalyse inden for 1 uge før indskrivning og behøver ikke gentage urinanalysen.
    • Patienter med klinisk signifikante interkurrente sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, livstruende infektion, psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, vil ikke være berettiget til at deltage.
    • Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi virkningerne af undersøgelseslægemidlerne på det udviklende foster er ukendte. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med undersøgelseslægemidlerne, bør amning afbrydes før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, og kvinder bør afstå fra amning i hele behandlingsperioden og i 14. dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
    • Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske (PK) interaktioner.
    • Patienter, der har behov for brug af coumarin-derivative antikoagulantia, såsom warfarin, er udelukket. Heparin med lav molekylvægt er tilladt til profylaktisk brug, men ikke terapeutisk brug.

INKLUSION AF KVINDER OG MINORITETER:

Både mænd og kvinder af alle racer og etniske grupper er berettigede til denne prøvelse.