Pazopanib y ARQ 197 para tumores sólidos avanzados

• CRITERIO DE ELEGIBILIDAD:
• Pacientes con tumores sólidos confirmados histológicamente (por el Laboratorio de Patología de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) que han progresado siguiendo al menos una línea de terapia estándar o para quienes no existen opciones de tratamiento estándar.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable.
• Los pacientes que se inscriban en las cohortes de expansión deben tener una enfermedad susceptible de biopsia y estar dispuestos a someterse a biopsias antes y después del tratamiento.
• Los pacientes deben haber completado cualquier quimioterapia, radioterapia o terapia biológica mayor o igual a 4 semanas antes de ingresar al estudio (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C). Los pacientes deben tener 2 semanas o más desde cualquier administración previa de un fármaco del estudio en un estudio de fase 0 o equivalente. Los pacientes deben haberse recuperado a niveles de elegibilidad de toxicidad previa o eventos adversos. Se permite el tratamiento con bisfosfonatos.
• Los pacientes que han recibido tratamiento previo con cualquier terapia antiangiogénica y/o inhibidor del factor de transición epitelial mesenquimatoso (c-MET) son elegibles en la fase de escalada de dosis a menos que la terapia antiangiogénica y/o el inhibidor de c-MET se hayan administrado dentro de las 4 semanas previas. para ingresar al estudio. En la fase de expansión, no se permite el inhibidor de c-MET previo y se permite la terapia antiangiogénica a menos que se administre dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio.
• Edad mayor o igual a 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de pazopanib en combinación con ARQ 197 (Tivantinib) en pacientes menores de 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Esperanza de vida superior a 3 meses.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/microL
  • Plaquetas mayor o igual a 100.000/microL
  • Bilirrubina total inferior o igual a 1,5 X límite superior institucional de la normalidad (LSN)
  • Aspartato aminotransferasa (AST) transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)/alanina transaminasa (ALT) transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) inferior o igual a 2,5 X LSN institucional
  • Creatinina menor o igual a 1.5 mg/dL (133 mcmol/L); O
  • Creatinina medida superior o igual a 60 ml/minuto para pacientes con niveles de aclaramiento de creatinina superiores a 1,5 mg/dl
  • Relación proteína/creatinina en orina inferior a 1 O proteína en orina de 24 horas inferior a 1 gramo
• Los sujetos que tienen bilirrubina superior al LSN y AST/ALT superior al LSN no son elegibles.
• Los sujetos de la cohorte de expansión deben tener un tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) inferior o igual a 1,2 X ULN institucional, excepto pacientes con prueba de anticoagulante lúpico positiva confirmada.
• Los sujetos deben tener una presión arterial (PA) no superior a 140 mmHg (sistólica) y 90 mmHg (diastólica) para ser elegibles. Se permite iniciar o ajustar la medicación para la PA antes de ingresar al estudio, siempre que el promedio de tres lecturas de PA en una visita antes de la inscripción sea inferior a 140/90 mmHg.
• Se desconocen los efectos de los fármacos del estudio en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 2 meses después de recibir la dosis de las drogas del estudio cesan. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de ingresar.
• Los pacientes deben poder tragar comprimidos o cápsulas enteros. No se permite la administración por sonda nasogástrica o por sonda de gastrostomía.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Los pacientes con metástasis cerebrales activas o meningitis carcinomatosa están excluidos de este ensayo clínico. Los pacientes cuyo estado de enfermedad metastásica cerebral se ha mantenido estable durante más de 4 semanas después del tratamiento de las metástasis cerebrales son elegibles para participar.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pazopanib o ARQ 197.
• La elegibilidad de los sujetos que reciben medicamentos o sustancias que se sabe que afectan o pueden afectar la actividad o la farmacocinética de pazopanib o ARQ 197 se determinará luego de la revisión de sus casos por parte del investigador principal. Se deben hacer esfuerzos para cambiar a los sujetos con gliomas o metástasis cerebrales que toman agentes anticonvulsivos inductores de enzimas a otros medicamentos.

• Ciertos medicamentos que actúan a través del sistema de citocromos P450 (CYP450) están específicamente prohibidos en sujetos que reciben pazopanib y ARQ 197 y otros deben evitarse o administrarse con extrema precaución.

  • Los inhibidores fuertes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) como ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol pueden aumentar las concentraciones de pazopanib y están prohibidos; aunque, en circunstancias excepcionales, pueden administrarse junto con la reducción de la dosis de pazopanib en un 50% de lo que de otro modo se administraría. El jugo de toronja también es un inhibidor de CYP450 y no debe tomarse con pazopanib.
  • Los inductores potentes del miembro 4 de la subfamilia A de la familia 3 del citocromo P450 (CYP3A4), como la rifampicina, pueden disminuir las concentraciones de pazopanib, están estrictamente prohibidos.
  • Los medicamentos que tienen ventanas terapéuticas estrechas y son sustratos de CYP3A4, citocromo P450 2D6 CYP2D6) o citocromo P₄₅₀2C8 (CYP2C8) deben evitarse y, si es necesario, administrarse con precaución.
  • Deben evitarse los inhibidores o inductores del citocromo P450 2C19 (CYP2C19) y, si es necesario, administrarse con precaución.
• El intervalo QT corregido (QTc) basal cardiovascular superior o igual a 480 mseg excluirá a los pacientes de la entrada en el estudio. Se enumeran los medicamentos que pueden causar la prolongación del intervalo QTc y los pacientes que ingresan al ensayo deben evitarlos. Los pacientes a los que no se les pueda suspender un medicamento dado que puede causar la prolongación del intervalo QTc pueden ser elegibles a discreción del investigador principal (PI) del estudio. En http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/bycategory.cfm se puede encontrar una lista completa de agentes con el potencial de provocar la prolongación del intervalo QTc. (Nota: si los sujetos deben tomar medicamentos con riesgo o posible riesgo de Torsades de Pointes, se les debe vigilar atentamente para detectar síntomas de Torsades de Pointes, como síncope. No se requiere realizar electrocardiogramas (EKG) adicionales en sujetos que deben tomar uno o más de estos medicamentos; sin embargo, se pueden realizar investigaciones adicionales, incluidos electrocardiogramas, según el criterio del médico tratante).

• Sujetos con cualquiera de las siguientes condiciones cardiovasculares en los últimos 6 meses:

  • accidente cerebrovascular (ACV) o ataque isquémico transitorio (AIT)
  • bradicardia clínicamente significativa u otra arritmia cardíaca no controlada
  • ingreso por angina inestable o infarto de miocardio
  • angioplastia cardíaca o colocación de stent
  • cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria
  • embolia pulmonar, trombosis venosa profunda (TVP) no tratada o TVP tratada con anticoagulación terapéutica durante menos de 6 semanas
  • trombosis arterial
  • enfermedad vascular periférica sintomática

  • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA). Un sujeto que tiene antecedentes de insuficiencia cardíaca de clase II y está asintomático con el tratamiento puede ser considerado elegible

    • Antecedentes de herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza.
    • Pacientes que recibieron cirugía mayor en las últimas 4 semanas
    • Sujetos con cualquier condición que pueda afectar la capacidad de tragar o absorber medicamentos orales/producto en investigación, incluidos:
  • cualquier lesión, ya sea inducida por un tumor, radiación u otras condiciones, que dificulte tragar cápsulas o píldoras
  • procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción, incluidos, entre otros, la resección mayor del estómago o el intestino delgado
  • úlcera péptica activa
  • síndrome de malabsorción

• Sujetos con cualquier condición que pueda aumentar el riesgo de sangrado gastrointestinal o perforación gastrointestinal, incluyendo

  • úlcera péptica activa
  • lesiones metastásicas intraluminales conocidas
  • enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales que aumentan el riesgo de perforación

  • antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio

    • Antecedentes de hemoptisis de más de 2,5 ml (1/2 cucharadita) dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
    • La proporción de proteína en orina/creatinina debe evaluarse mediante un análisis de orina. Si la proteína es 1+ o superior, se debe obtener la proteína en la orina de 24 horas y el nivel debe ser inferior a 1 g para la inscripción del paciente. Los pacientes con menos de 1+ proteinuria son elegibles después de la determinación inicial por análisis de orina dentro de 1 semana antes de la inscripción y no necesitan repetir el análisis de orina.
    • Los pacientes con enfermedades intercurrentes clínicamente significativas, incluidas, entre otras, infecciones potencialmente mortales, enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, no serán elegibles para participar.
    • Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos de los medicamentos del estudio en el feto en desarrollo. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los fármacos del estudio, se debe interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del fármaco del estudio y las mujeres deben abstenerse de amamantar durante todo el período de tratamiento y durante 14 días. días después de la última dosis del fármaco del estudio.
    • Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas (PK).
    • Se excluyen los pacientes que requieren el uso de anticoagulantes derivados de la cumarina como la warfarina. La heparina de bajo peso molecular está permitida para uso profiláctico, pero no para uso terapéutico.

INCLUSIÓN DE MUJERES Y MINORÍAS:

Tanto hombres como mujeres de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este ensayo.