Pazopanib és ARQ 197 fejlett szilárd daganatok kezelésére

• JOGOSULTSÁGI KRITÉRIUMOK:
• Azok a betegek, akiknek szövettanilag igazolt (a National Institutes of Health Patológiai Laboratóriuma (NIH) által igazolt szolid daganatok, amelyek legalább egy standard terápia után előrehaladtak, vagy akik számára nem léteznek standard kezelési lehetőségek.
• A betegeknek mérhető vagy értékelhető betegséggel kell rendelkezniük.
• Az expanziós csoportokba beiratkozott betegeknek biopsziára alkalmas betegségük van, és hajlandónak kell lenniük a kezelés előtti és utáni biopsziára.
• A betegeknek legalább 4 héttel a vizsgálatba való belépés előtt (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 héttel) el kell végezniük bármilyen kemoterápiát, sugárterápiát vagy biológiai terápiát. A betegeknek legalább 2 héttel kell eltelniük egy vizsgálati gyógyszer bármely korábbi, 0. fázisú vagy azzal egyenértékű vizsgálatban történő beadása óta. A betegeknek a korábbi toxicitásból vagy nemkívánatos eseményekből származó alkalmassági szintre kell helyreállniuk. A biszfoszfonátokkal végzett kezelés megengedett.
• Azok a betegek, akiket korábban valamilyen antiangiogén terápiával és/vagy mesenchymalis epithelialis átmeneti faktor (c-MET) gátlóval kezeltek, jogosultak a dózisemelési fázisra, kivéve, ha az antiangiogén terápiát és/vagy c-MET gátlót az azt megelőző 4 héten belül alkalmazták. a dolgozószobába való belépéshez. Az expanziós fázisban a korábbi c-MET-inhibitor nem megengedett, és az antiangiogén terápia megengedett, kivéve, ha azt a vizsgálatba lépést megelőző 3 hónapon belül adták.
• 18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a pazopanib és az ARQ 197 (Tivantinib) kombinációs alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• A várható élettartam több mint 3 hónap.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.

• A betegeknek normál szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám 1500/mikroL vagy annál nagyobb
  • 100 000/mikroliternél nagyobb vagy azzal egyenlő vérlemezkék
  • Összes bilirubin kevesebb, mint 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT)/alanin-transzamináz (ALT) szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz (SGPT) az intézményi ULN 2,5-szeresénél vagy azzal egyenlő
  • Kreatinin legfeljebb 1,5 mg/dl (133 mcmol/L); VAGY
  • 60 ml/perc vagy annál nagyobb mért kreatinin azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin clearance szintje meghaladja az 1,5 mg/dl-t
  • A vizelet fehérje/kreatinin aránya kevesebb mint 1 VAGY 24 órás vizeletfehérje kevesebb, mint 1 gramm
• Azok az alanyok, akiknek a bilirubinszintje meghaladja az ULN-t, és az AST/ALT-értéke magasabb, mint az ULN, nem jogosultak.
• Az expanziós csoportba tartozó alanyok protrombin-idő (PT) / nemzetközi normalizált arány (INR) / részleges thromboplasztin idő (PTT) értékének kisebbnek kell lennie, mint az intézményi ULN 1,2-szerese vagy egyenlő, kivéve azokat a betegeket, akiknél a lupus antikoaguláns tesztje igazolt pozitív.
• Az alanyok vérnyomásának (BP) legfeljebb 140 Hgmm (szisztolés) és 90 Hgmm (diasztolés) értéknek kell lennie. A vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdése vagy módosítása a vizsgálatba való belépés előtt megengedett, feltéve, hogy a beiratkozás előtti viziten mért három vérnyomásmérés átlaga 140/90 Hgmm-nél kisebb.
• A vizsgált gyógyszerek hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmazásában a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az adagolást követően legalább 2 hónapig. leáll a tanulmányi kábítószer. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Fogamzóképes nőknek negatív terhességi tesztet kell végezniük a beutazás előtt.
• A betegeknek képesnek kell lenniük az egész tabletták vagy kapszulák lenyelésére. A nasogasztrikus vagy G-szonda beadása nem megengedett.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
• Az aktív agyi metasztázisokban vagy karcinómás meningitisben szenvedő betegeket kizárják ebből a klinikai vizsgálatból. Azok a betegek, akiknek az agyi metasztázisos betegség státusza legalább 4 hétig stabil maradt az agyi áttétek kezelését követően, jogosultak a részvételre.
• A pazopanibhoz vagy az ARQ 197-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
• A pazopanib vagy az ARQ 197 aktivitását vagy farmakokinetikáját befolyásoló vagy potenciálisan befolyásoló gyógyszereket vagy anyagokat kapó alanyok jogosultságát esetüknek a vizsgálatvezető általi áttekintését követően határozzák meg. Törekedni kell arra, hogy az enzimindukáló görcsoldó szereket szedő gliómákkal vagy agyi metasztázisokkal rendelkező alanyokat más gyógyszerekre cseréljék.

• Bizonyos gyógyszerek, amelyek a citokróm P450 (CYP450) rendszeren keresztül hatnak, kifejezetten tilos a pazopanibot és az ARQ 197-et kapó alanyoknál, másokat pedig kerülni kell, vagy rendkívül óvatosan kell beadni.

  • A citokróm P450 3A4 (CYP3A4) erős inhibitorai, mint a ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin, vorikonazol, növelhetik a koncentrációt, és tilos a pazopanib; bár kivételes körülmények között beadhatók a pazopanib dózisának 50%-os csökkentésével is, mint amit egyébként adnának. A grapefruitlé szintén a CYP450 inhibitora, ezért nem szabad pazopanibbel együtt szedni.
  • Szigorúan tilos a citokróm P450 3. család A 4. alcsaládjának (CYP3A4) erős induktorai, mint például a rifampin, csökkenthetik a pazopanib koncentrációját.
  • Kerülni kell azokat a gyógyszereket, amelyek szűk terápiás ablakokkal rendelkeznek, és a CYP3A4, a citokróm P450 2D6 CYP2D6 vagy a citokróm P5₀2C8 (CYP2C8) szubsztrátjai, és ha szükséges, óvatosan kell alkalmazni.
  • A citokróm P450 2C19 (CYP2C19) inhibitorai vagy induktorai kerülendők, és ha szükséges, óvatosan kell alkalmazni.
• A 480 msec-nél nagyobb vagy egyenlő kardiovaszkuláris korrigált QT-intervallum (QTc) kizárja a betegeket a vizsgálatból. Felsorolták azokat a gyógyszereket, amelyek QTc-szakasz megnyúlását okozhatják, és ezeket a vizsgálatban részt vevő betegeknek kerülniük kell. Azok a betegek, akiknél egy adott, a QTc-szakasz megnyúlását okozó gyógyszer szedését nem lehet abbahagyni, a vizsgálat fő vizsgálójának (PI) döntése alapján jogosultak lehetnek. A QTc-megnyúlást okozható szerek átfogó listája megtalálható a http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/bycategory.cfm címen. (Megjegyzés: Ha az alanyoknak olyan gyógyszereket kell szedniük, amelyek a Torsades de Pointes kockázatával vagy lehetséges kockázatával járnak, gondosan figyelni kell őket a Torsades de Pointes tüneteire, például az ájulásra. További elektrokardiogram (EKG) elvégzése nem szükséges olyan személyeken, akiknek egy vagy több ilyen gyógyszert kell szedniük; azonban a kezelőorvos döntése szerint további vizsgálatok, beleértve az EKG-t is, elvégezhetők.)

• Azok az alanyok, akiknél az elmúlt 6 hónapban a következő szív- és érrendszeri állapotok bármelyike ​​volt:

  • cerebrovascularis baleset (CVA) vagy tranziens ischaemiás roham (TIA)
  • klinikailag jelentős bradycardia vagy egyéb kontrollálatlan szívritmuszavar
  • felvétel instabil angina vagy szívinfarktus miatt
  • szív angioplasztika vagy stentelés
  • koszorúér bypass műtét
  • tüdőembólia, kezeletlen mélyvénás trombózis (DVT) vagy 6 hétnél rövidebb ideig terápiás véralvadásgátlóval kezelt MVT
  • artériás trombózis
  • tünetekkel járó perifériás érbetegség

  • III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere szerint. Az a személy, akinek a kórelőzményében II. osztályú szívelégtelenség szerepel, és a kezelés tünetmentes, alkalmasnak tekinthető

    • Súlyos vagy nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés az anamnézisben.
    • Azok a betegek, akiken az elmúlt 4 hétben jelentős műtétet hajtottak végre
    • Olyan alanyok, akiknek bármilyen olyan állapotuk van, amely ronthatja az orális gyógyszerek/vizsgálati termékek lenyelését vagy felszívódását, beleértve:
  • bármilyen elváltozás, akár daganat, sugárzás vagy más állapot okozta, ami megnehezíti a kapszulák vagy tabletták lenyelését
  • a felszívódást befolyásoló korábbi sebészeti eljárások, beleértve, de nem kizárólagosan a gyomor vagy a vékonybél nagy reszekcióját
  • aktív peptikus fekélybetegség
  • malabszorpciós szindróma

• Olyan betegek, akiknek bármilyen olyan állapotuk van, amely növelheti a gyomor-bélrendszeri vérzés vagy a gyomor-bélrendszeri perforáció kockázatát, beleértve

  • aktív peptikus fekélybetegség
  • ismert intraluminális metasztatikus elváltozások
  • gyulladásos bélbetegség (pl. colitis ulcerosa, Crohn-betegség) vagy egyéb gyomor-bélrendszeri állapotok, amelyek növelik a perforáció kockázatát

  • hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominális tályog anamnézisében a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül

    • 2,5 ml-t (1/2 teáskanál) meghaladó hemoptysis az anamnézisben a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 8 héten belül.
    • A vizelet fehérje/kreatinin arányát vizeletelemzéssel kell szűrni. Ha a fehérje 1+ vagy magasabb, 24 órás vizeletfehérjét kell venni, és a szintnek 1 g-nál kisebbnek kell lennie a betegfelvételhez. Az 1+ proteinuriában szenvedő betegek a felvételt megelőző 1 héten belüli vizeletvizsgálattal végzett kezdeti meghatározást követően jogosultak, és nem szükséges megismételni a vizeletvizsgálatot.
    • Azok a betegek, akik klinikailag jelentős interkurrens betegségben szenvednek, ideértve, de nem kizárólagosan, életveszélyes fertőzést, pszichiátriai betegséget/szociális helyzeteket, amelyek korlátoznák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, nem vehetnek részt.
    • A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a vizsgált gyógyszereknek a fejlődő magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya vizsgálati gyógyszerekkel való kezelése miatt, a szoptatást a vizsgált gyógyszer első adagja előtt fel kell függeszteni, és a nőknek tartózkodniuk kell a szoptatástól a kezelés teljes időtartama alatt és 14 évig. nappal a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követően.
    • A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem alkalmasak a farmakokinetikai (PK) kölcsönhatások lehetőségére.
    • Azok a betegek, akiknek kumarin-származék antikoagulánsok, például warfarin alkalmazása szükséges, kizárt. Az alacsony molekulatömegű heparin profilaktikus használatra engedélyezett, de terápiás felhasználásra nem.

A NŐK ÉS A KISEBBSÉGEK BEVONÁSA:

Mind a férfiak, mind a nők minden fajból és etnikai csoportból jogosultak erre a próbára.