Pazopanib a ARQ 197 pro pokročilé solidní nádory

• KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI:
• Pacienti s histologicky potvrzenými solidními nádory (Laboratory of Pathology, National Institutes of Health (NIH), které progredovaly po alespoň jedné linii standardní terapie nebo pro které neexistují žádné standardní možnosti léčby).
• Pacienti musí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění.
• Pacienti zapsaní do expanzních kohort musí mít onemocnění přístupné biopsii a musí být ochotni podstoupit biopsie před a po léčbě.
• Pacienti musí absolvovat jakoukoli chemoterapii, radiační terapii nebo biologickou terapii delší nebo rovnou 4 týdnům před vstupem do studie (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C). Pacienti musí být delší nebo rovni 2 týdnům od jakéhokoli předchozího podání studovaného léku ve fázi 0 nebo ekvivalentní studii. Pacienti se musí zotavit na úroveň způsobilosti z předchozí toxicity nebo nežádoucích příhod. Léčba bisfosfonáty je povolena.
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni jakoukoli antiangiogenní terapií a/nebo inhibitorem mezenchymálního epiteliálního přechodového faktoru (c-MET), jsou způsobilí ve fázi eskalace dávky, pokud antiangiogenní terapie a/nebo inhibitor c-MET nebyly podány během 4 týdnů před ke vstupu do studia. Ve fázi expanze není předchozí inhibitor c-MET povolen a antiangiogenní terapie je povolena, pokud nebyla podána během 3 měsíců před vstupem do studie.
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití pazopanibu v kombinaci s ARQ 197 (Tivantinib) u pacientů mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů vyšší nebo roven 1 500/mikrol
  • Krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mikroL
  • Celkový bilirubin nižší nebo roven 1,5násobku ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • Aspartátaminotransferáza (AST) sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)/alanin transamináza (ALT) sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT) menší nebo rovna 2,5násobku ústavní horní hranice normy
  • Kreatinin nižší nebo rovný 1,5 mg/dl (133 mcmol/L); NEBO
  • Naměřený kreatinin vyšší nebo rovný 60 ml/min u pacientů s clearance kreatininu vyššími než 1,5 mg/dl
  • Poměr protein/kreatinin v moči menší než 1 NEBO protein za 24 hodin v moči menší než 1 gram
• Subjekty, které mají bilirubin vyšší než ULN a AST/ALT vyšší než ULN, nejsou způsobilé.
• Subjekty v expanzní kohortě musí mít protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/parciální tromboplastinový čas (PTT) menší nebo rovný 1,2 násobku ústavní ULN, s výjimkou pacientů s potvrzeným pozitivním lupusovým antikoagulačním testem.
• Subjekty musí mít krevní tlak (BP) ne vyšší než 140 mmHg (systolický) a 90 mmHg (diastolický), aby byli způsobilí. Zahájení nebo úprava medikace TK je povolena před vstupem do studie za předpokladu, že průměr ze tří naměřených hodnot TK při návštěvě před zařazením je nižší než 140/90 mmHg.
• Účinky studovaných léků na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a alespoň 2 měsíce po podání studijní léky přestávají. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Ženy ve fertilním věku musí mít před vstupem negativní těhotenský test.
• Pacienti musí být schopni polykat celé tablety nebo tobolky. Podání nazogastrickou nebo G-tubou není povoleno.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Pacienti s aktivními mozkovými metastázami nebo karcinomatózní meningitidou jsou z této klinické studie vyloučeni. Pacienti, jejichž stav mozkových metastáz zůstal stabilní po dobu delší nebo rovnající se 4 týdnům po léčbě mozkových metastáz, jsou způsobilí k účasti.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pazopanib nebo ARQ 197.
• Vhodnost subjektů užívajících jakékoli léky nebo látky, o nichž je známo, že ovlivňují nebo mají potenciál ovlivnit aktivitu nebo farmakokinetiku pazopanibu nebo ARQ 197, bude stanovena po přezkoumání jejich případů hlavním zkoušejícím. Mělo by být vyvinuto úsilí k převedení subjektů s gliomy nebo mozkovými metastázami, kteří užívají antikonvulziva indukující enzymy, na jiné léky.

• Některé léky, které působí prostřednictvím systému cytochromů P450 (CYP450), jsou specificky zakázány u subjektů užívajících pazopanib a ARQ 197 a jiným je třeba se vyhnout nebo je podávat s extrémní opatrností.

  • Silné inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), jako je ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, vorikonazol, mohou zvyšovat koncentrace pazopanibu a jsou zakázány; i když za výjimečných okolností mohou být podávány ve spojení se snížením dávky pazopanibu o 50 % dávky, která by se jinak podávala. Grapefruitová šťáva je také inhibitorem CYP450 a neměla by se užívat s pazopanibem.
  • Silné induktory cytochromu P450 rodiny 3 podrodiny A člen 4 (CYP3A4), jako je rifampin, mohou snižovat koncentrace pazopanibu, jsou přísně zakázány.
  • Lékům, které mají úzká terapeutická okna a jsou substráty CYP3A4, cytochromu P450 2D6 CYP2D6) nebo cytochromu P₄₅₀2C8 (CYP2C8), je třeba se vyhnout a v případě potřeby je podávat opatrně.
  • Je třeba se vyhnout inhibitorům nebo induktorům cytochromu P450 2C19 (CYP2C19) a v případě potřeby je podávat opatrně.
• Kardiovaskulární základní korigovaný QT interval (QTc) větší nebo roven 480 ms vyřadí pacienty ze vstupu do studie. Léky, které mohou způsobit prodloužení QTc intervalu, jsou uvedeny a pacienti by se jim měli vyhnout. Pacienti, u kterých daná medikace, která může způsobit prodloužení QTc intervalu, nemůže být vysazena, mohou být vhodní podle uvážení hlavního řešitele studie (PI). Úplný seznam látek s potenciálem způsobit prodloužení QTc intervalu lze nalézt na http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/bycategory.cfm. (Poznámka: Pokud subjekty musí užívat léky s rizikem nebo možným rizikem Torsades de Pointes, měly by být pečlivě sledovány, zda se u nich nevyskytují příznaky Torsades de Pointes, jako je synkopa. Provádění dalších elektrokardiogramů (EKG) u subjektů, které musí užívat jeden nebo více z těchto léků, není vyžadováno; další vyšetření, včetně EKG, však mohou být provedena podle úsudku ošetřujícího lékaře.)

• Subjekty s kterýmkoli z následujících kardiovaskulárních onemocnění během posledních 6 měsíců:

  • cerebrovaskulární příhoda (CVA) nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA)
  • klinicky významná bradykardie nebo jiná nekontrolovaná srdeční arytmie
  • přijetí pro nestabilní anginu pectoris nebo infarkt myokardu
  • srdeční angioplastika nebo stentování
  • bypass koronární tepny
  • plicní embolie, neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) nebo DVT, která byla léčena terapeutickou antikoagulací po dobu kratší než 6 týdnů
  • arteriální trombóza
  • symptomatické onemocnění periferních cév

  • Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA). Subjekt, který má v anamnéze srdeční selhání třídy II a je asymptomatický při léčbě, může být považován za způsobilého

    • Závažná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti v anamnéze.
    • Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během posledních 4 týdnů
    • Subjekty s jakýmkoli stavem, který může zhoršit schopnost polykat nebo absorbovat perorální léky/zkušební produkt, včetně:
  • jakékoli léze, ať už způsobené nádorem, zářením nebo jinými stavy, které znesnadňují polykání tobolek nebo pilulek
  • předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci, včetně, ale bez omezení, velké resekce žaludku nebo tenkého střeva
  • aktivní peptický vřed
  • malabsorpční syndrom

• Subjekty s jakýmkoli stavem, který může zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení nebo gastrointestinální perforace, včetně

  • aktivní peptický vřed
  • známé intraluminální metastatické léze
  • zánětlivé onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo jiné gastrointestinální stavy, které zvyšují riziko perforace

  • anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo nitrobřišního abscesu během 28 dnů před zahájením studijní léčby

    • Anamnéza hemoptýzy přesahující 2,5 ml (1/2 čajové lžičky) během 8 týdnů před první dávkou studovaného léku.
    • Poměr protein/kreatinin v moči by měl být vyšetřen analýzou moči. Pokud je bílkovina 1+ nebo vyšší, je třeba získat bílkovinu v moči za 24 hodin a hladina by měla být nižší než 1 g pro zařazení pacienta. Pacienti s proteinurií menší než 1+ jsou způsobilí po počátečním stanovení analýzou moči během 1 týdne před zařazením do studie a nepotřebují opakovat analýzu moči.
    • Pacienti s klinicky významnými interkurentními onemocněními, včetně mimo jiné život ohrožující infekce, psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie, nebudou způsobilí k účasti.
    • Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinky studovaných léků na vyvíjející se plod nejsou známy. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanými léky, kojení by mělo být přerušeno před první dávkou studovaného léku a ženy by se měly zdržet kojení po celou dobu léčby a po dobu 14 dny po poslední dávce studovaného léku.
    • Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou terapií, nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických (PK) interakcí.
    • Pacienti, kteří vyžadují použití kumarinových derivátů antikoagulancií, jako je warfarin, jsou vyloučeni. Nízkomolekulární heparin je povolen pro profylaktické použití, nikoli však pro terapeutické použití.

ZAHRNUTÍ ŽEN A MENŠIN:

Do této zkoušky jsou způsobilí muži i ženy všech ras a etnických skupin.