Pazopanib en ARQ 197 voor gevorderde solide tumoren

• GESCHIKTHEIDSCRITERIA:
• Patiënten met histologisch bevestigde (door het Laboratorium voor Pathologie, National Institutes of Health (NIH) solide tumoren die zijn gevorderd na ten minste één lijn van standaardtherapie of voor wie geen standaardbehandelingsopties bestaan.
• Patiënten moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben.
• Patiënten die zich inschrijven in de expansiecohorten moeten een ziekte hebben die vatbaar is voor biopsie en bereid zijn om biopsieën voor en na de behandeling te ondergaan.
• Patiënten moeten elke chemotherapie, bestralingstherapie of biologische therapie hebben ondergaan langer dan of gelijk aan 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C). Patiënten moeten meer dan of gelijk aan 2 weken geleden zijn sinds enige eerdere toediening van een onderzoeksgeneesmiddel in een fase 0- of gelijkwaardig onderzoek. Patiënten moeten zijn hersteld tot geschiktheidsniveaus van eerdere toxiciteit of bijwerkingen. Behandeling met bisfosfonaten is toegestaan.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een anti-angiogene therapie en/of mesenchymale epitheliale transitiefactor (c-MET)-remmer komen in aanmerking voor de dosisescalatiefase, tenzij de anti-angiogene therapie en/of c-MET-remmer binnen de 4 weken voorafgaand aan de behandeling zijn toegediend. om de studie in te gaan. In de uitbreidingsfase is eerdere c-MET-remmer niet toegestaan ​​en is anti-angiogene therapie toegestaan, tenzij deze werd toegediend binnen de 3 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van pazopanib in combinatie met ARQ 197 (Tivantinib) bij patiënten jonger dan 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• Levensverwachting langer dan 3 maanden.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1.500/microL
  • Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/microL
  • Totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • Aspartaataminotransferase (AST) serumglutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)/alaninetransaminase (ALT) serumglutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) minder dan of gelijk aan 2,5 x institutionele ULN
  • Creatinine lager dan of gelijk aan 1,5 mg/dl (133 mcmol/l); OF
  • Gemeten creatinine hoger dan of gelijk aan 60 ml/minuut voor patiënten met creatinineklaring hoger dan 1,5 mg/dL
  • Urine-eiwit/creatinine-ratio minder dan 1 OF 24-uurs urine-eiwit minder dan 1 gram
• Proefpersonen die zowel bilirubine hoger dan ULN als ASAT/ALAT hoger dan ULN hebben, komen niet in aanmerking.
• Personen in het expansiecohort moeten een protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR)/partiële tromboplastinetijd (PTT) hebben die kleiner is dan of gelijk is aan 1,2 x de institutionele ULN, behalve patiënten met een bevestigde positieve lupus-antistollingstest.
• Proefpersonen moeten een bloeddruk (BP) hebben die niet hoger is dan 140 mmHg (systolisch) en 90 mmHg (diastolisch) om in aanmerking te komen. Het starten of aanpassen van bloeddrukmedicatie is toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, op voorwaarde dat het gemiddelde van drie bloeddrukmetingen tijdens een bezoek voorafgaand aan inschrijving minder is dan 140/90 mmHg.
• De effecten van onderzoeksgeneesmiddelen op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 2 maanden na toediening van studiemedicatie stopt. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten vóór binnenkomst een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
• Patiënten moeten hele tabletten of capsules kunnen doorslikken. Nasogastrische of G-tube toediening is niet toegestaan.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
• Patiënten met actieve hersenmetastasen of carcinomateuze meningitis zijn uitgesloten van deze klinische studie. Patiënten bij wie de status van hersenmetastasen stabiel is gebleven gedurende meer dan of gelijk aan 4 weken na behandeling van de hersenmetastasen, komen in aanmerking voor deelname.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als pazopanib of ARQ 197.
• Geschiktheid van proefpersonen die medicijnen of stoffen krijgen waarvan bekend is dat ze de activiteit of farmacokinetiek van pazopanib of ARQ 197 beïnvloeden of kunnen beïnvloeden, zal worden bepaald na beoordeling van hun gevallen door de hoofdonderzoeker. Er moeten inspanningen worden geleverd om proefpersonen met gliomen of hersenmetastasen die enzyminducerende anticonvulsiva gebruiken, over te schakelen op andere medicijnen.

• Bepaalde medicijnen die werken via het cytochroom P450 (CYP450)-systeem zijn specifiek verboden bij patiënten die pazopanib en ARQ 197 krijgen en andere moeten worden vermeden of met uiterste voorzichtigheid worden toegediend.

  • Sterke remmers van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) zoals ketoconazol, itraconazol, claritromycine, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, voriconazol kunnen de pazopanib-concentraties verhogen en zijn verboden; hoewel ze in uitzonderlijke omstandigheden kunnen worden toegediend in combinatie met een verlaging van de dosis pazopanib met 50% van wat anders zou worden toegediend. Grapefruitsap is ook een remmer van CYP450 en mag niet samen met pazopanib worden ingenomen.
  • Sterke inductoren van Cytochroom P450 Familie 3 Subfamilie A Lid 4 (CYP3A4), zoals rifampicine, kunnen de pazopanibconcentraties verlagen, en zijn ten strengste verboden.
  • Medicijnen met een smal therapeutisch venster en substraten zijn van CYP3A4, cytochroom P450 2D6 CYP2D6) of cytochroom P₄₅₀2C8 (CYP2C8) moeten worden vermeden en, indien nodig, met voorzichtigheid worden toegediend.
  • Remmers of inductoren van cytochroom P450 2C19 (CYP2C19) moeten worden vermeden en, indien nodig, met voorzichtigheid worden toegediend.
• Cardiovasculair baseline gecorrigeerd QT-interval (QTc) groter dan of gelijk aan 480 msec sluit patiënten uit van deelname aan het onderzoek. Medicijnen die een verlenging van het QTc-interval kunnen veroorzaken, worden vermeld en moeten worden vermeden door patiënten die aan een proefperiode beginnen. Patiënten bij wie een bepaald medicijn dat verlenging van het QTc-interval kan veroorzaken, niet kan worden stopgezet, kunnen naar goeddunken van de hoofdonderzoeker (PI) van het onderzoek in aanmerking komen. Een uitgebreide lijst van middelen die QTc-verlenging kunnen veroorzaken, is te vinden op http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/bycategory.cfm. (Opmerking: als proefpersonen medicijnen moeten nemen met een risico of mogelijk risico op torsades de pointes, moeten ze zorgvuldig worden gecontroleerd op symptomen van torsades de pointes, zoals syncope. Het uitvoeren van aanvullende elektrocardiogrammen (EKG's) bij proefpersonen die een of meer van deze medicijnen moeten nemen, is niet vereist; aanvullende onderzoeken, waaronder ECG's, kunnen echter worden uitgevoerd volgens het oordeel van de behandelende arts.)

• Proefpersonen met een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen in de afgelopen 6 maanden:

  • cerebrovasculair accident (CVA) of voorbijgaande ischemische aanval (TIA)
  • klinisch significante bradycardie of andere ongecontroleerde hartritmestoornissen
  • opname voor onstabiele angina of myocardinfarct
  • cardiale angioplastiek of stenting
  • bypassoperatie van de kransslagader
  • longembolie, onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) of DVT die minder dan 6 weken is behandeld met therapeutische antistolling
  • arteriële trombose
  • symptomatische perifere vaatziekte

  • Klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA). Een proefpersoon met een voorgeschiedenis van klasse II hartfalen en asymptomatisch bij de behandeling kan in aanmerking komen

    • Geschiedenis van ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
    • Patiënten die in de afgelopen 4 weken een grote operatie hebben ondergaan
    • Proefpersonen met een aandoening die het vermogen om orale medicatie/onderzoeksproducten door te slikken of te absorberen kan verminderen, waaronder:
  • elke laesie, veroorzaakt door een tumor, bestraling of andere aandoeningen, die het slikken van capsules of pillen bemoeilijkt
  • eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt tot grote resectie van maag of dunne darm
  • actieve maagzweerziekte
  • malabsorptie syndroom

• Proefpersonen met een aandoening die het risico op gastro-intestinale bloedingen of gastro-intestinale perforatie kan verhogen, waaronder

  • actieve maagzweerziekte
  • bekende intraluminale metastatische laesies
  • inflammatoire darmziekte (bijv. colitis ulcerosa, ziekte van Crohn) of andere gastro-intestinale aandoeningen die het risico op perforatie verhogen

  • geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling

    • Geschiedenis van bloedspuwing van meer dan 2,5 ml (1/2 theelepel) binnen 8 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
    • Urine-eiwit/creatinine-verhouding moet worden gescreend door middel van urine-analyse. Als het eiwit 1+ of hoger is, moet 24-uurs eiwit in de urine worden verkregen en moet het niveau lager zijn dan 1 g voor patiëntregistratie. Patiënten met minder dan 1+ proteïnurie komen in aanmerking na initiële bepaling door urineonderzoek binnen 1 week voorafgaand aan inschrijving en hoeven het urineonderzoek niet te herhalen.
    • Patiënten met klinisch significante bijkomende ziekten, inclusief maar niet beperkt tot levensbedreigende infectie, psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, komen niet in aanmerking voor deelname.
    • Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de effecten van de onderzoeksgeneesmiddelen op de zich ontwikkelende foetus onbekend zijn. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met de onderzoeksgeneesmiddelen, moet de borstvoeding worden gestaakt voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en moeten vrouwen afzien van borstvoeding gedurende de behandelingsperiode en gedurende 14 jaar. dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
    • Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische (PK) interacties.
    • Patiënten die het gebruik van coumarine-afgeleide anticoagulantia zoals warfarine nodig hebben, zijn uitgesloten. Heparine met een laag molecuulgewicht is toegestaan ​​voor profylactisch gebruik, maar niet voor therapeutisch gebruik.

INCLUSIEF VROUWEN EN MINDERHEDEN:

Zowel mannen als vrouwen van alle rassen en etnische groepen komen in aanmerking voor deze proef.