Autotransplantation för högrisk eller återfallande fasta eller CNS-tumörer

Inklusionskriterier:

Alla patienter måste ha histologisk verifiering av malignitet vid ursprunglig diagnos.

• Kvalificerade sjukdomar

  • Arm A: Solid tumör

    • Ewings familjetumörer (ES/PNET/DSRCT) - metastaserande vid tidpunkten för diagnos och/eller återfall efter terapi
    • Njurtumörer - återfall (all histologi - Wilms tumör) eller vid diagnos (clear cell sarkom och rhabdoidtumör)
    • Hepatoblastom - metastaserande vid tidpunkten för diagnos och/eller återfall efter behandling
    • Rabdomyosarkom - metastaserande vid tidpunkten för diagnos och/eller återfall efter behandling
    • Mjukdelssarkom - kemoterapiresponsiv metastaserande sjukdom eller kemoterapiresponsiv återfallssjukdom
    • Primära maligna hjärnneoplasmer <18 år - vid diagnos och/eller återfall
    • Retinoblastom - sprids vid diagnos och/eller återfall
    • CNS-lymfom - primärt eller sekundärt CNS-lymfom.
    • Andra metastaserande eller återfallande solida tumörer med hög risk - ska godkännas av 2 eller fler läkare för hematologi/onkologi och benmärgstransplantation (BMT)

  • Arm B: Vissa CNS-tumörer

    • Medulloblastom: Barn yngre än 36 månader (3 år) vid tidpunkten för definitiv operation (för histopatologisk diagnos) som har högriskmedulloblastom, definierat som något av följande:

      1. > 1,5 cm2 kvarvarande sjukdom efter resektion för någon medulloblastomhistologi
      2. lumbal CSF-cytologi positiv för tumörceller genom analys av vätska som samlats upp antingen före definitiv operation eller minst 10 dagar efter definitiv operation
      3. MRT-bevis för (a) grov nodulär seedning i det intrakraniella subaraknoidala utrymmet eller ventrikulära systemet på avstånd från det primära tumörstället, M2; eller (b) grov nodulär sådd i det spinala subaraknoidala utrymmet +/- tecken på intrakraniell sådd, M3; eller (c) extraneurala metastaser, M4,
    • Anaplastisk histologisk variant medulloblastom: yngre än 70 år, vilket metastaserande stadium som helst, med total eller subtotal resektion.
    • Medulloblastom för spädbarn: Barn yngre än 8 månader vid tidpunkten för definitiv operation (för histopatologisk diagnos), någon histologi, alla metastaserande tillstånd, med total eller subtotal resektion.
    • Supra-tentoriell primativ neuro-ektodermal tumör (PNET): Barn yngre än 36 månader (3 år) vid tidpunkten för definitiv operation (för histopatologisk diagnos) med eller utan metastaserande sjukdom
    • Atypisk teratoid/rhabdoid tumör (AT/RT): yngre än 70 år med CNS AT/RT (med eller utan metastaserande sjukdom).
    • Andra högrisk-CNS-tumörer - ska godkännas av 2 eller flera läkare (minst en onkolog och en BMT-läkare).

  • Arm C: Könscellstumörer

    • Bekräftelse av könscellstumör (GCT) histologi (både seminom och nonseminom). Tumören kan ha sitt ursprung i vilken primär plats som helst. OBS: I sällsynta fall kommer patienter att tillåtas att registrera sig även om en patologisk diagnos kanske inte har fastställts. Detta skulle kräva en klinisk situation som överensstämmer med diagnosen GCT (testikulär, peritoneal, retroperitoneal eller mediastinal massa, förhöjda tumörmarkörnivåer {HCG ≥ 500; AFP ≥ 500} och typiska mönster av metastaser).

      1. En eller flera ogynnsamma prognostiska egenskaper för att uppnå en CR med konventionell dos kemoterapi. Ogynnsamma prognostiska egenskaper inkluderar:
      2. extragonadala primära plats
      3. PD efter ett ofullständigt svar (IR) på förstahandsbehandling,
      4. PD efter en räddningsbehandling med konventionella doser (cisplatin + ifosfamidbaserad)

  • Arm D: Vissa CNS-tumörpatienter som endast kan genomgå en transplantation

    • Medulloblastom: Barn yngre än 36 månader (3 år) vid tidpunkten för definitiv operation (för histopatologisk diagnos) som har högriskmedulloblastom, definierat som något av följande:

      • > 1,5 cm2 kvarvarande sjukdom efter resektion för någon medulloblastomhistologi
      • lumbal CSF-cytologi positiv för tumörceller genom analys av vätska som samlats upp antingen före definitiv operation eller minst 10 dagar efter definitiv operation
      • MRT-bevis för (a) grov nodulär seedning i det intrakraniella subaraknoidala utrymmet eller ventrikulära systemet på avstånd från det primära tumörstället, M2; eller (b) grov nodulär sådd i det spinala subaraknoidala utrymmet +/- tecken på intrakraniell sådd, M3; eller (c) extraneurala metastaser, M4,
    • Anaplastisk histologisk variant medulloblastom: yngre än 70 år, vilket metastaserande stadium som helst, med total eller subtotal resektion.
    • Medulloblastom för spädbarn: Barn yngre än 8 månader vid tidpunkten för definitiv operation (för histopatologisk diagnos), någon histologi, alla metastaserande tillstånd, med total eller subtotal resektion.
    • Supra-tentoriell primativ neuro-ektodermal tumör (PNET): Barn yngre än 36 månader (3 år) vid tidpunkten för definitiv operation (för histopatologisk diagnos) med eller utan metastaserande sjukdom
    • Atypisk teratoid/rhabdoid tumör (AT/RT): yngre än 70 år med CNS AT/RT (med eller utan metastaserande sjukdom).
    • Andra högrisk-CNS-tumörer inklusive choroid plexus-karcinom hos barn - ska godkännas av 2 eller fler läkare (minst en onkolog och en BMT-läkare).
  • Arm E: Neuroblastom ** Neuroblastom (ICD-O morfologi 9500/3) eller ganglioneuroblastom (nodulärt eller blandat) verifierat genom histologi eller demonstration av klumpar av tumörceller i benmärgen med förhöjda katekolaminmetaboliter i urinen.

• Sjukdomsstatus vid inskrivning

  • Arm A, Arm B och Arm D måste passa något av följande:

    • inga tecken på sjukdom eller
    • stabil, icke-progressiv sjukdom (definierad som icke-progressiva avvikelser vid fysisk undersökning eller CT och/eller MRT) inom 4 veckor efter studiestart

  • Arm C: Bevis på progressiv eller återkommande GCT (mätbar eller icke-mätbar) efter en eller flera cisplatinbaserad kemoterapi, definierad som att de uppfyller minst ett av följande kriterier:

    • Tumörbiopsi av nya eller växande eller ooperbara lesioner som visar livskraftig icke-teratomatös GCT. Patienter med ofullständig grov resektion där livskraftig GCT påträffas anses vara berättigade.
    • Konsekutiva förhöjda serumtumörmarkörer (HCG eller AFP) som ökar. En ökning av en förhöjd LDH utgör inte enbart progressiv sjukdom.
    • Utveckling av nya eller förstorande lesioner i samband med bestående förhöjda HCG eller AFP, även om HCG och AFP inte fortsätter att öka.

  • Arm E: Patienter med följande sjukdomsstadier vid diagnos är berättigade, om de uppfyller de andra specificerade kriterierna.

    • Patienter med nyligen diagnostiserat neuroblastom med INSS Steg 4 är berättigade till följande:

      • MYCN-förstärkning (> 4-faldig ökning av MYCN-signaler jämfört med referenssignaler), oavsett ålder eller ytterligare biologiska egenskaper eller
      • Ålder > 18 månader (> 547 dagar) oavsett biologiska egenskaper eller
      • Ålder 12-18 månader (365-547 dagar) med någon av följande 3 ogynnsamma biologiska egenskaper (MYCN-amplifiering, ogynnsam patologi och/eller DNA-index = 1) eller någon biologisk egenskap som är obestämd/otillfredsställande/okänt.

    • Patienter med nyligen diagnostiserat neuroblastom med INSS Steg 3 är berättigade till följande:

      • MYCN-förstärkning (> 4-faldig ökning av MYCN-signaler jämfört med referenssignaler), oavsett ålder eller ytterligare biologiska egenskaper eller
      • Ålder > 18 månader (> 547 dagar) med ogynnsam patologi, oavsett MYCN-status.
    • Patienter med nyligen diagnostiserat neuroblastom med INSS Steg 2A/2B med MYCN-förstärkning (> 4-faldig ökning av MYCN-signaler jämfört med referenssignaler), oavsett ålder eller ytterligare biologiska egenskaper.
    • Patienter med nyligen diagnostiserat neuroblastom med INSS Steg 4S med MYCN-amplifiering (> 4-faldig ökning av MYCN-expressionssignaler jämfört med referenssignaler), oavsett ytterligare biologiska egenskaper.
    • Patienter ≥ 365 dagar som initialt diagnostiserades med neuroblastom INSS Steg 1, 2, 4S som gick vidare till Steg 4 utan intervallkemoterapi.

• Ålder och prestationsstatus

  • Ålder och prestationsstatus, arm A

    • Ålder: 0 - 70 år
    • Prestationsstatus: Karnofsky Performance Status ≥ 50 % för patienter > 16 år eller Lansky Play Score ≥ 50 för patienter ≤ 16 år (Obs: Neurologiska underskott hos patienter med CNS-tumörer måste vara stabila i minst 1 vecka före studieanmälan)

  • Ålder och prestationsstatus, arm B

    • Ålder: se Berättigade sjukdomar, avsnitt 3.1, för ålderskriterier
    • Prestationsstatus: Karnofsky Performance Status ≥ 50 % för patienter > 16 år eller Lansky Play Score ≥ 50 för patienter ≤ 16 år (Obs: Neurologiska underskott hos patienter med CNS-tumörer måste vara stabila i minst 1 vecka före studieanmälan)

  • Ålder och prestationsstatus, arm C

    • Ålder: 0-70 år
    • Prestationsstatus: Karnofsky Performance Status ≥ 70 % för patienter > 16 år eller Lansky Play Score ≥ 70 för patienter ≤ 16 år

  • Ålder och prestationsstatus, arm D

    • Ålder: se Berättigade sjukdomar, avsnitt 3.1, för ålderskriterier
    • Prestationsstatus: Karnofsky Performance Status ≥ 50 % för patienter > 16 år eller Lansky Play Score ≥ 50 för patienter ≤ 16 år (neurologiska brister hos patienter med CNS-tumörer måste vara stabila i minst 1 vecka innan studiestart )

  • Ålder och prestationsstatus, arm E

    • Ålder: Patienter måste vara ≤ 30 år vid tidpunkten för den första diagnosen.
    • Prestationsstatus: Karnofsky Performance Status ≥ 50 % för patienter > 16 år eller Lansky Play Score ≥ 50 för patienter ≤ 16 år

• Organ funktion

  • Organfunktion, arm A

    • Hematologiskt: hemoglobin >9 gm/dl och trombocytantal > 20 000/μl. Patienter kan få transfusioner vid behov.
    • Njure: GFR ≥ 50 ml/min/1,73m2 eller serumkreatinin ≤ 2,5 x ULN för ålder
    • Lever: ASAT eller ALAT ≤ 5 x ULN och bilirubin ≤ 5 x ULN
    • Hjärtat: ejektionsfraktion ≥ 45 % eller inga kliniska tecken på hjärtsvikt
    • Lung: syremättnad > 92 % i vila (på rumsluft)

  • Organfunktion, arm B (för att påbörja den första konsolideringscykeln)

    • Tidpunkt: patienterna måste vara helt återställda från strålning, induktionskemoterapi eller kirurgi innan de får konsolidering, med minst 2 veckors förfluten tid.
    • Hematologiska: ANC > 750/μl, hemoglobin >8 gm/dl (kan få PRBC-transfusioner) och trombocytantal > 75 000/μl (transfusionsoberoende).
    • Njure: GFR ≥ 50 ml/min/1,73m2
    • Lever: ASAT eller ALAT ≤ 2,5 x ULN och bilirubin ≤ 1,5 x ULN
    • Hjärtat: ejektionsfraktion ≥ 45 % eller inga kliniska tecken på hjärtsvikt
    • Lung: syremättnad > 94 % i vila (på rumsluft)
    • Centrala nervsystemet: patienter med anfallshistoria tillåts om de är på antikonvulsiva och välkontrollerade; Patienter får inte vara i status epilepticus, koma eller behöva assisterad ventilation

  • Organfunktion, arm C (för att påbörja TI-kemoterapi)

    • Hematologiska: ANC ≥ 750/mm3, blodplättar ≥ 75 000/mm3
    • Njure: GFR ≥ 50 ml/min/1,73m2 eller serumkreatinin ≤ 2,5 x ULN för ålder
    • Lever: ASAT eller ALAT ≤ 2,5 x övre normalgränsen (ULN), om leverpåverkan < 5 x ULN; bilirubin ≤ 2,0 x övre normalgränsen (ULN)
  • Arm A och C: Patienter med en historia av CNS-tumörengagemang är berättigade om de har avslutat behandling för CNS-sjukdom (strålbehandling eller kirurgi eller kemoterapi), har återhämtat sig från eller stabiliserat biverkningarna i samband med behandlingen och inte har några tecken på progressiv CNS-sjukdom vid tidpunkten för inskrivningen

  • Organfunktion, arm D

    • Tidpunkt: patienterna måste vara helt återställda från strålning, induktionskemoterapi eller kirurgi innan de får konsolidering, med minst 2 veckors förfluten tid.
    • Hematologiska: ANC > 750/μl, hemoglobin >8 gm/dl (kan få PRBC-transfusioner) och trombocytantal > 75 000/μl (transfusionsoberoende).
    • Njure: GFR ≥ 50 ml/min/1,73m2
    • Lever: ASAT eller ALAT ≤ 2,5 x ULN och bilirubin ≤ 1,5 x ULN
    • Hjärtat: ejektionsfraktion ≥ 45 % eller inga kliniska tecken på hjärtsvikt
    • Lung: syremättnad > 92 % i vila (på rumsluft)
    • Centrala nervsystemet: patienter med anfallshistoria tillåts om de är på antikonvulsiva och välkontrollerade; Patienter får inte vara i status epilepticus, koma eller behöva assisterad ventilation

  • Organfunktion, arm E

    • Inga tecken på sjukdomsprogression: definieras som ökning av tumörstorlek på >25 % eller nya lesioner.
    • Tidpunkt: Återhämtning från senaste induktionskuren av kemoterapi.
    • Minsta frysta PBSC på 4 x 106 CD34-celler/kg som 2 alikvoter; dvs 2 x 106 CD34-celler/kg för varje transplantation är obligatoriska. En tredje alikvot på 2 x 106 CD34-celler/kg rekommenderas starkt för backup.
    • Lever: ASAT < 3 x övre normal
    • Hjärtat: Förkortningsfraktion ≥ 27 %, eller ejektionsfraktion ≥ 50 %, ingen klinisk kronisk hjärtsvikt.
    • Njure: Kreatininclearance eller GFR > 60 ml/min/1,73m2 (Om kreatininclearance utförs vid slutet av induktionen och resultatet är < 100 ml/min/1,73 m2, en GFR måste utföras med hjälp av en nukleär blodprovsmetod eller iothalamat-clearance-metod. Kamerametoden är INTE tillåten som mått på GFR före eller under konsolideringsterapi för patienter med GFR eller kreatininclearance på < 100 ml/min/1,73 m2.)

Exklusions kriterier:

• Arm A, B, C och D:

  • Gravid eller ammar
  • Aktiv, okontrollerad infektion och/eller positivt med humant immunbristvirus (HIV) utgör progressiv sjukdom.
  • Samtidig inskrivning till klinisk studie (som COG-studie) som inte tillåter samtidig registrering enligt detta standardvårdprotokoll (endast arm B)

• Arm E: Gravid eller ammande

  • Aktiv, okontrollerad infektion och/eller HIV-positiv
  • Känd kontraindikation för PBSC-insamling. Exempel på kontraindikationer kan vara en vikt eller storlek som är mindre än vad som fastställts vara genomförbart på insamlingsanstalten, eller ett fysiskt tillstånd som skulle begränsa barnets förmåga att genomgå aferes-kateterplacering (om nödvändigt) och/eller aferesproceduren.
  • Patienter som är 12-18 månader gamla med INSS Steg 4 och alla 3 gynnsamma biologiska egenskaper (dvs icke-amplifierad MYCN, gynnsam patologi och DNA-index > 1).