Transplante Automático para Tumores Sólidos ou SNC de Alto Risco ou Recidivantes

Critério de inclusão:

Todos os pacientes devem ter verificação histológica de malignidade no diagnóstico original.

• Doenças Elegíveis

  • Braço A: Tumor Sólido

    • Tumores da família de Ewing (ES/PNET/DSRCT) - metastático no momento do diagnóstico e/ou recaída após a terapia
    • Tumores renais - recidivantes (toda a histologia - tumor de Wilm) ou no momento do diagnóstico (sarcoma de células claras e tumor rabdóide)
    • Hepatoblastoma - metastático no momento do diagnóstico e/ou recaído após a terapia
    • Rabdomiossarcoma - metastático no momento do diagnóstico e/ou recaído após a terapia
    • Sarcoma de partes moles - doença metastática responsiva à quimioterapia ou doença recidivante responsiva à quimioterapia
    • Neoplasias Cerebrais Malignas Primárias <18 anos de idade - no momento do diagnóstico e/ou recidiva
    • Retinoblastoma - disseminado no momento do diagnóstico e/ou recidivado
    • Linfoma do SNC - linfoma do SNC primário ou secundário.
    • Outros tumores sólidos metastáticos ou recidivados de alto risco - a serem aprovados por 2 ou mais médicos de hematologia/oncologia pediátrica e transplante de medula óssea (BMT)

  • Braço B: Certos tumores do SNC

    • Meduloblastoma: Crianças com menos de 36 meses (3 anos) de idade no momento da cirurgia definitiva (para diagnóstico histopatológico) que apresentam Meduloblastoma de alto risco, definido como qualquer um dos seguintes:

      1. > 1,5 cm2 de doença residual após ressecção para qualquer histologia de meduloblastoma
      2. citologia do LCR lombar positiva para células tumorais por análise de fluido coletado antes da cirurgia definitiva ou pelo menos 10 dias após a cirurgia definitiva
      3. Evidência de ressonância magnética de (a) semeadura nodular grosseira no espaço subaracnóideo intracraniano ou sistema ventricular distante do local do tumor primário, M2; ou (b) semeadura nodular grosseira no espaço subaracnóideo espinhal +/- evidência de semeadura intracraniana, M3; ou (c) metástases extraneurais, M4,
    • Meduloblastoma variante histológica anaplásica: menos de 70 anos de idade, em qualquer estágio metastático, com ressecção total ou subtotal.
    • Meduloblastoma Infantil: Crianças com menos de 8 meses de idade no momento da cirurgia definitiva (para diagnóstico histopatológico), qualquer histologia, qualquer estado metastático, com ressecção total ou subtotal.
    • Tumor Neuro-Ectodérmico Primativo Supratentorial (PNET): Crianças com menos de 36 meses (3 anos) de idade no momento da cirurgia definitiva (para diagnóstico histopatológico) com ou sem doença metastática
    • Tumor Teratoide/Rabdoide Atípico (AT/RT): menos de 70 anos de idade com AT/RT do SNC (com ou sem doença metastática).
    • Outros tumores do SNC de alto risco - a serem aprovados por 2 ou mais médicos (pelo menos um oncologista e um médico BMT).

  • Braço C: Tumores de Células Germinativas

    • Confirmação da histologia do tumor de células germinativas (TCG) (tanto seminoma quanto não seminoma). O tumor pode ter se originado em qualquer sítio primário. NOTA: Em raras circunstâncias, os pacientes poderão se inscrever mesmo que um diagnóstico patológico não tenha sido estabelecido. Isso exigiria uma situação clínica compatível com o diagnóstico de TCG (massa testicular, peritoneal, retroperitoneal ou mediastinal, níveis elevados de marcadores tumorais {HCG ≥ 500; AFP ≥ 500} e padrão típico de metástases).

      1. Uma ou mais características prognósticas desfavoráveis ​​para alcançar um CR com quimioterapia de dose convencional. As características de prognóstico desfavorável incluem:
      2. sítio primário extragonadal
      3. DP após uma resposta incompleta (IR) à terapia de primeira linha,
      4. DP após um regime de resgate de dose convencional (baseado em cisplatina + ifosfamida)

  • Braço D: Certos pacientes com tumor do SNC que só podem ser submetidos a um transplante

    • Meduloblastoma: Crianças com menos de 36 meses (3 anos) de idade no momento da cirurgia definitiva (para diagnóstico histopatológico) que apresentam Meduloblastoma de alto risco, definido como qualquer um dos seguintes:

      • > 1,5 cm2 de doença residual após ressecção para qualquer histologia de meduloblastoma
      • citologia do LCR lombar positiva para células tumorais por análise de fluido coletado antes da cirurgia definitiva ou pelo menos 10 dias após a cirurgia definitiva
      • Evidência de ressonância magnética de (a) semeadura nodular grosseira no espaço subaracnóideo intracraniano ou sistema ventricular distante do local do tumor primário, M2; ou (b) semeadura nodular grosseira no espaço subaracnóideo espinhal +/- evidência de semeadura intracraniana, M3; ou (c) metástases extraneurais, M4,
    • Meduloblastoma variante histológica anaplásica: menos de 70 anos de idade, em qualquer estágio metastático, com ressecção total ou subtotal.
    • Meduloblastoma Infantil: Crianças com menos de 8 meses de idade no momento da cirurgia definitiva (para diagnóstico histopatológico), qualquer histologia, qualquer estado metastático, com ressecção total ou subtotal.
    • Tumor Neuro-Ectodérmico Primativo Supratentorial (PNET): Crianças com menos de 36 meses (3 anos) de idade no momento da cirurgia definitiva (para diagnóstico histopatológico) com ou sem doença metastática
    • Tumor Teratoide/Rabdoide Atípico (AT/RT): menos de 70 anos de idade com AT/RT do SNC (com ou sem doença metastática).
    • Outros tumores do SNC de alto risco, incluindo carcinoma do plexo coróide em crianças, devem ser aprovados por 2 ou mais médicos (pelo menos um oncologista e um médico de BMT).
  • Braço E: Neuroblastoma ** Neuroblastoma (morfologia CID-O 9500/3) ou ganglioneuroblastoma (nodular ou misto) verificado por histologia ou demonstração de aglomerados de células tumorais na medula óssea com metabólitos de catecolaminas urinárias elevados.

• Estado da doença na inscrição

  • Os braços A, B e D devem se encaixar em um dos seguintes:

    • nenhuma evidência de doença ou
    • doença estável e não progressiva (definida como anormalidades não progressivas no exame físico ou TC e/ou RM) dentro de 4 semanas após a entrada no estudo

  • Braço C: Evidência de TCG progressivo ou recorrente (mensurável ou não mensurável) após uma ou mais quimioterapia à base de cisplatina, definido como preenchendo pelo menos um dos seguintes critérios:

    • Biópsia de tumor de lesões novas ou em crescimento ou irressecáveis ​​demonstrando GCT não teratomatoso viável. Os pacientes com ressecção macroscópica incompleta em que o TCG viável é encontrado são considerados elegíveis.
    • Marcadores tumorais séricos elevados consecutivos (HCG ou AFP) que estão aumentando. O aumento de um LDH elevado por si só não constitui doença progressiva.
    • Desenvolvimento de lesões novas ou crescentes no cenário de HCG ou AFP persistentemente elevados, mesmo que o HCG e AFP não continuem a aumentar.

  • Braço E: Os pacientes com os seguintes estágios da doença no momento do diagnóstico são elegíveis, se atenderem aos outros critérios especificados.

    • Pacientes com neuroblastoma recém-diagnosticado com INSS Estágio 4 são elegíveis com o seguinte:

      • Amplificação MYCN (aumento > 4 vezes nos sinais MYCN em comparação com os sinais de referência), independentemente da idade ou características biológicas adicionais ou
      • Idade > 18 meses (> 547 dias), independentemente das características biológicas ou
      • Idade 12-18 meses (365-547 dias) com qualquer uma das 3 características biológicas desfavoráveis ​​a seguir (amplificação de MYCN, patologia desfavorável e/ou índice de DNA = 1) ou qualquer característica biológica indeterminada/insatisfatória/desconhecida.

    • Pacientes com neuroblastoma recém-diagnosticado com INSS Estágio 3 são elegíveis com o seguinte:

      • Amplificação MYCN (aumento > 4 vezes nos sinais MYCN em comparação com os sinais de referência), independentemente da idade ou características biológicas adicionais ou
      • Idade > 18 meses (> 547 dias) com patologia desfavorável, independentemente do estado do MYCN.
    • Pacientes com neuroblastoma recém-diagnosticado com INSS Estágio 2A/2B com amplificação MYCN (aumento > 4 vezes nos sinais MYCN em comparação com os sinais de referência), independentemente da idade ou características biológicas adicionais.
    • Pacientes com neuroblastoma recém-diagnosticado com INSS Estágio 4S com amplificação de MYCN (aumento de > 4 vezes nos sinais de expressão de MYCN em comparação com os sinais de referência), independentemente de características biológicas adicionais.
    • Pacientes ≥ 365 dias inicialmente diagnosticados com neuroblastoma INSS Estágio 1, 2, 4S que progrediram para aEstágio 4 sem quimioterapia de intervalo.

• Idade e status de desempenho

  • Idade e status de desempenho, braço A

    • Idade: 0 - 70 anos
    • Status de desempenho: Karnofsky Performance Status ≥ 50% para pacientes > 16 anos de idade ou Lansky Play Score ≥ 50 para pacientes ≤ 16 anos de idade (Nota: Déficits neurológicos em pacientes com tumores do SNC devem estar estáveis ​​por no mínimo 1 semana antes da entrada de estudo)

  • Idade e status de desempenho, braço B

    • Idade: ver doenças elegíveis, seção 3.1, para critérios de idade
    • Status de desempenho: Karnofsky Performance Status ≥ 50% para pacientes > 16 anos de idade ou Lansky Play Score ≥ 50 para pacientes ≤ 16 anos de idade (Nota: Déficits neurológicos em pacientes com tumores do SNC devem estar estáveis ​​por no mínimo 1 semana antes da entrada de estudo)

  • Idade e status de desempenho, braço C

    • Idade: 0-70 anos de idade
    • Status de desempenho: Karnofsky Performance Status ≥ 70% para pacientes > 16 anos de idade ou Lansky Play Score ≥ 70 para pacientes ≤ 16 anos de idade

  • Idade e status de desempenho, braço D

    • Idade: ver doenças elegíveis, seção 3.1, para critérios de idade
    • Status de desempenho: Karnofsky Performance Status ≥ 50% para pacientes > 16 anos de idade ou Lansky Play Score ≥ 50 para pacientes ≤ 16 anos de idade (déficits neurológicos em pacientes com tumores do SNC devem estar estáveis ​​por no mínimo 1 semana antes da entrada no estudo )

  • Idade e status de desempenho, braço E

    • Idade: os pacientes devem ter ≤ 30 anos de idade no momento do diagnóstico inicial.
    • Status de desempenho: Karnofsky Performance Status ≥ 50% para pacientes > 16 anos de idade ou Lansky Play Score ≥ 50 para pacientes ≤ 16 anos de idade

• função de órgão

  • Função de órgão, braço A

    • Hematológico: hemoglobina > 9 gm/dl e contagem de plaquetas > 20.000/µl. Os pacientes podem receber transfusões conforme necessário.
    • Renal: TFG ≥ 50 ml/min/1,73m2 ou creatinina sérica ≤ 2,5 x LSN para a idade
    • Hepático: AST ou ALT ≤ 5 x LSN e bilirrubina ≤ 5 x LSN
    • Cardíaco: fração de ejeção ≥ 45% ou nenhuma evidência clínica de insuficiência cardíaca
    • Pulmonar: saturação de oxigênio > 92% em repouso (em ar ambiente)

  • Função do órgão, braço B (para iniciar o primeiro ciclo de consolidação)

    • Momento: os pacientes devem estar totalmente recuperados da radiação, quimioterapia de indução ou cirurgia antes de receber a consolidação, com tempo mínimo decorrido de 2 semanas.
    • Hematológico: CAN > 750/μl, hemoglobina >8 gm/dl (pode receber transfusões de PRBC) e contagem de plaquetas > 75.000/μl (independente de transfusão).
    • Renal: TFG ≥ 50 ml/min/1,73m2
    • Hepático: AST ou ALT ≤ 2,5 x LSN e bilirrubina ≤ 1,5 x LSN
    • Cardíaco: fração de ejeção ≥ 45% ou nenhuma evidência clínica de insuficiência cardíaca
    • Pulmonar: saturação de oxigênio > 94% em repouso (em ar ambiente)
    • Sistema Nervoso Central: pacientes com histórico de convulsão são permitidos se estiverem em uso de anticonvulsivantes e bem controlados; os pacientes não devem estar em estado de mal epiléptico, coma ou necessitar de ventilação assistida

  • Função de órgão, braço C (para iniciar a quimioterapia TI)

    • Hematológico: CAN ≥ 750/mm3, plaquetas ≥ 75.000/mm3
    • Renal: TFG ≥ 50 ml/min/1,73m2 ou creatinina sérica ≤ 2,5 x LSN para a idade
    • Hepático: AST ou ALT ≤ 2,5 x limites superiores do normal (LSN), se envolvimento hepático < 5 x LSN; bilirrubina ≤ 2,0 x limites superiores do normal (LSN)
  • Grupos A e C: Os pacientes com histórico de envolvimento tumoral do SNC são elegíveis se tiverem concluído o tratamento para a doença do SNC (radioterapia, cirurgia ou quimioterapia), se recuperaram ou estabilizaram os efeitos colaterais associados à terapia e não têm evidência de progressão progressiva Doença do SNC no momento da inscrição

  • Função de Órgão, Braço D

    • Momento: os pacientes devem estar totalmente recuperados da radiação, quimioterapia de indução ou cirurgia antes de receber a consolidação, com tempo mínimo decorrido de 2 semanas.
    • Hematológico: CAN > 750/μl, hemoglobina >8 gm/dl (pode receber transfusões de PRBC) e contagem de plaquetas > 75.000/μl (independente de transfusão).
    • Renal: TFG ≥ 50 ml/min/1,73m2
    • Hepático: AST ou ALT ≤ 2,5 x LSN e bilirrubina ≤ 1,5 x LSN
    • Cardíaco: fração de ejeção ≥ 45% ou nenhuma evidência clínica de insuficiência cardíaca
    • Pulmonar: saturação de oxigênio > 92% em repouso (em ar ambiente)
    • Sistema Nervoso Central: pacientes com histórico de convulsão são permitidos se estiverem em uso de anticonvulsivantes e bem controlados; os pacientes não devem estar em estado de mal epiléptico, coma ou necessitar de ventilação assistida

  • Função de Órgão, Braço E

    • Nenhuma evidência de progressão da doença: definida como aumento no tamanho do tumor > 25% ou novas lesões.
    • Momento: Recuperação do último ciclo de indução de quimioterapia.
    • PBSC congelada mínima de 4 x 106 células CD34/kg em 2 alíquotas; ou seja, 2 x 106 células CD34/kg para cada transplante são obrigatórios. Uma terceira alíquota de 2 x 106 células CD34/kg é fortemente recomendada para backup.
    • Hepático: AST < 3 x normal superior
    • Cardíaco: Fração de encurtamento ≥ 27%, ou fração de ejeção ≥ 50%, sem insuficiência cardíaca congestiva clínica.
    • Renal: depuração de creatinina ou TFG > 60 ml/min/1,73m2 (Se uma depuração de creatinina for realizada no final da indução e o resultado for < 100 ml/min/1,73m2, uma TFG deve ser realizada usando um método de amostragem de sangue nuclear ou método de depuração de iotalamato. O método da câmera NÃO é permitido como medida de TFG antes ou durante a terapia de consolidação para pacientes com TFG ou depuração de creatinina < 100 ml/min/1,73m2.)

Critério de exclusão:

• Braço A, B, C e D:

  • Grávida ou amamentando
  • Infecção ativa e descontrolada e/ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo constituem doença progressiva.
  • Inscrição concomitante em estudo clínico (como estudo COG) que não permite coinscrição neste protocolo padrão de atendimento (somente Grupo B)

• Braço E: Grávida ou amamentando

  • Infecção ativa, descontrolada e/ou HIV positivo
  • Contra-indicação conhecida para coleta de PBSC. Exemplos de contraindicações podem ser um peso ou tamanho inferior ao determinado como viável na instituição de coleta ou uma condição física que limitaria a capacidade da criança de se submeter à colocação do cateter de aférese (se necessário) e/ou ao procedimento de aférese.
  • Pacientes de 12 a 18 meses de idade com estágio 4 do INSS e todas as 3 características biológicas favoráveis ​​(isto é, MYCN não amplificado, patologia favorável e índice de DNA > 1).