Autotransplantation für Hochrisiko- oder rezidivierte solide oder ZNS-Tumoren

Einschlusskriterien:

Bei allen Patienten muss bei der ursprünglichen Diagnose ein histologischer Nachweis der Malignität vorliegen.

• Berechtigte Krankheiten

  • Arm A: Solider Tumor

    • Tumoren der Ewing-Familie (ES/PNET/DSRCT) – zum Zeitpunkt der Diagnose metastasiert und/oder nach Therapie rezidiviert
    • Nierentumoren – rezidiviert (alle Histologie – Wilm-Tumor) oder bei Diagnose (klarzelliges Sarkom und Rhabdoid-Tumor)
    • Hepatoblastom – zum Zeitpunkt der Diagnose metastasiert und/oder nach Therapie rezidiviert
    • Rhabdomyosarkom – zum Zeitpunkt der Diagnose metastasiert und/oder nach Therapie rezidiviert
    • Weichteilsarkom – auf Chemotherapie ansprechende metastatische Erkrankung oder auf Chemotherapie ansprechende rezidivierende Erkrankung
    • Primäre bösartige Hirntumoren < 18 Jahre – bei Diagnose und/oder Rückfall
    • Retinoblastom – zum Zeitpunkt der Diagnose gestreut und/oder rezidiviert
    • ZNS-Lymphom – primäres oder sekundäres ZNS-Lymphom.
    • Andere metastasierende oder rezidivierende solide Hochrisikotumoren – müssen von 2 oder mehr pädiatrischen Hämatologen/Onkologen und Ärzten für Knochenmarktransplantation (KMT) genehmigt werden

  • Arm B: Bestimmte ZNS-Tumoren

    • Medulloblastom: Kinder unter 36 Monaten (3 Jahren) zum Zeitpunkt der endgültigen Operation (zur histopathologischen Diagnose), die ein Hochrisiko-Medulloblastom haben, definiert als eines der folgenden:

      1. > 1,5 cm2 Resterkrankung nach Resektion jeglicher Medulloblastom-Histologie
      2. lumbale CSF-Zytologie positiv für Tumorzellen durch Analyse der Flüssigkeit, die entweder vor der endgültigen Operation oder mindestens 10 Tage nach der endgültigen Operation gesammelt wurde
      3. MRT-Beweis von (a) grober nodulärer Aussaat im intrakraniellen Subarachnoidalraum oder Ventrikelsystem entfernt von der primären Tumorstelle, M2; oder (b) grobe noduläre Aussaat im spinalen Subarachnoidalraum +/- Nachweis einer intrakraniellen Aussaat, M3; oder (c) extraneurale Metastasen, M4,
    • Anaplastisches Medulloblastom mit histologischer Variante: weniger als 70 Jahre alt, jedes metastatische Stadium, mit vollständiger oder subtotaler Resektion.
    • Säuglings-Medulloblastom: Kinder, die zum Zeitpunkt der endgültigen Operation (zur histopathologischen Diagnose) jünger als 8 Monate sind, jede Histologie, jeder metastatische Zustand, mit vollständiger oder subtotaler Resektion.
    • Supratentorieller primärer neuro-ektodermaler Tumor (PNET): Kinder unter 36 Monaten (3 Jahren) zum Zeitpunkt der endgültigen Operation (zur histopathologischen Diagnose) mit oder ohne metastasierende Erkrankung
    • Atypischer teratoider/rhabdoider Tumor (AT/RT): weniger als 70 Jahre alt mit ZNS-AT/RT (mit oder ohne metastasierende Erkrankung).
    • Andere Hochrisiko-ZNS-Tumoren – müssen von 2 oder mehr Ärzten genehmigt werden (mindestens ein Onkologe und ein BMT-Arzt).

  • Arm C: Keimzelltumoren

    • Bestätigung der Histologie des Keimzelltumors (GCT) (sowohl Seminom als auch Nichtseminom). Der Tumor kann an jeder Primärstelle entstanden sein. HINWEIS: In seltenen Fällen können sich Patienten anmelden, auch wenn keine pathologische Diagnose gestellt wurde. Dies würde eine klinische Situation erfordern, die mit der Diagnose von GCT vereinbar ist (testikuläre, peritoneale, retroperitoneale oder mediastinale Masse, erhöhte Tumormarkerspiegel {HCG ≥ 500; AFP ≥ 500} und typisches Muster von Metastasen).

      1. Ein oder mehrere ungünstige prognostische Merkmale für das Erreichen einer CR mit konventioneller Chemotherapie. Ungünstige prognostische Merkmale sind:
      2. extragonadaler Primärstandort
      3. PD nach unvollständigem Ansprechen (IR) auf die Erstlinientherapie,
      4. PD nach einem Salvage-Schema mit konventioneller Dosis (Cisplatin + Ifosfamid-basiert).

  • Arm D: Bestimmte ZNS-Tumorpatienten, die sich nur einer Transplantation unterziehen können

    • Medulloblastom: Kinder unter 36 Monaten (3 Jahren) zum Zeitpunkt der endgültigen Operation (zur histopathologischen Diagnose), die ein Hochrisiko-Medulloblastom haben, definiert als eines der folgenden:

      • > 1,5 cm2 Resterkrankung nach Resektion jeglicher Medulloblastom-Histologie
      • lumbale CSF-Zytologie positiv für Tumorzellen durch Analyse der Flüssigkeit, die entweder vor der endgültigen Operation oder mindestens 10 Tage nach der endgültigen Operation gesammelt wurde
      • MRT-Beweis von (a) grober nodulärer Aussaat im intrakraniellen Subarachnoidalraum oder Ventrikelsystem entfernt von der primären Tumorstelle, M2; oder (b) grobe noduläre Aussaat im spinalen Subarachnoidalraum +/- Nachweis einer intrakraniellen Aussaat, M3; oder (c) extraneurale Metastasen, M4,
    • Anaplastisches Medulloblastom mit histologischer Variante: weniger als 70 Jahre alt, jedes metastatische Stadium, mit vollständiger oder subtotaler Resektion.
    • Säuglings-Medulloblastom: Kinder, die zum Zeitpunkt der endgültigen Operation (zur histopathologischen Diagnose) jünger als 8 Monate sind, jede Histologie, jeder metastatische Zustand, mit vollständiger oder subtotaler Resektion.
    • Supratentorieller primärer neuro-ektodermaler Tumor (PNET): Kinder unter 36 Monaten (3 Jahren) zum Zeitpunkt der endgültigen Operation (zur histopathologischen Diagnose) mit oder ohne metastasierende Erkrankung
    • Atypischer teratoider/rhabdoider Tumor (AT/RT): weniger als 70 Jahre alt mit ZNS-AT/RT (mit oder ohne metastasierende Erkrankung).
    • Andere Hochrisiko-ZNS-Tumoren, einschließlich Plexus-Choroideus-Karzinom bei Kindern, müssen von 2 oder mehr Ärzten genehmigt werden (mindestens ein Onkologe und ein BMT-Arzt).
  • Arm E: Neuroblastom ** Neuroblastom (ICD-O-Morphologie 9500/3) oder Ganglioneuroblastom (knotig oder gemischt), verifiziert durch Histologie oder Nachweis von Tumorzellklumpen im Knochenmark mit erhöhten Katecholamin-Metaboliten im Urin.

• Krankheitsstatus bei der Einschreibung

  • An Arm A, Arm B und Arm D muss eines der Folgenden passen:

    • keine Anzeichen einer Krankheit bzw
    • Stabile, nicht fortschreitende Erkrankung (definiert als nicht fortschreitende Anomalien bei körperlicher Untersuchung oder CT und/oder MRT) innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt

  • Arm C: Nachweis einer progressiven oder rezidivierenden GCT (messbar oder nicht messbar) nach einer oder mehreren Cisplatin-basierten Chemotherapien, definiert als Erfüllung mindestens eines der folgenden Kriterien:

    • Tumorbiopsie von neuen oder wachsenden oder inoperablen Läsionen, die lebensfähige nicht-teratomatöse GCT zeigen. Patienten mit unvollständiger grober Resektion, bei denen ein lebensfähiges GCT gefunden wird, gelten als förderfähig.
    • Fortlaufend erhöhte Serum-Tumormarker (HCG oder AFP), die zunehmen. Der Anstieg eines erhöhten LDH allein stellt keine fortschreitende Erkrankung dar.
    • Entwicklung neuer oder sich vergrößernder Läsionen bei anhaltend erhöhtem HCG oder AFP, auch wenn HCG und AFP nicht weiter ansteigen.

  • Arm E: Patienten mit den folgenden Krankheitsstadien zum Zeitpunkt der Diagnose sind geeignet, wenn sie die anderen angegebenen Kriterien erfüllen.

    • Patienten mit neu diagnostiziertem Neuroblastom mit INSS-Stadium 4 sind mit Folgendem förderfähig:

      • MYCN-Amplifikation (> 4-facher Anstieg der MYCN-Signale im Vergleich zu Referenzsignalen), unabhängig von Alter oder zusätzlichen biologischen Merkmalen oder
      • Alter > 18 Monate (> 547 Tage) unabhängig von biologischen Merkmalen oder
      • Alter 12–18 Monate (365–547 Tage) mit einem der folgenden 3 ungünstigen biologischen Merkmale (MYCN-Amplifikation, ungünstige Pathologie und/oder DNA-Index = 1) oder einem unbestimmten/unbefriedigenden/unbekannten biologischen Merkmal.

    • Patienten mit neu diagnostiziertem Neuroblastom mit INSS-Stadium 3 sind mit Folgendem förderfähig:

      • MYCN-Amplifikation (> 4-facher Anstieg der MYCN-Signale im Vergleich zu Referenzsignalen), unabhängig von Alter oder zusätzlichen biologischen Merkmalen oder
      • Alter > 18 Monate (> 547 Tage) mit ungünstiger Pathologie, unabhängig vom MYCN-Status.
    • Patienten mit neu diagnostiziertem Neuroblastom mit INSS-Stadium 2A/2B mit MYCN-Amplifikation (> 4-facher Anstieg der MYCN-Signale im Vergleich zu Referenzsignalen), unabhängig vom Alter oder zusätzlichen biologischen Merkmalen.
    • Patienten mit neu diagnostiziertem Neuroblastom mit INSS-Stadium 4S mit MYCN-Amplifikation (> 4-facher Anstieg der MYCN-Expressionssignale im Vergleich zu Referenzsignalen), unabhängig von zusätzlichen biologischen Merkmalen.
    • Patienten ≥ 365 Tage, bei denen initial ein Neuroblastom INSS Stadium 1, 2, 4S diagnostiziert wurde, die ohne Intervall-Chemotherapie in ein Stadium 4 fortgeschritten sind.

• Alter und Leistungsstatus

  • Alter und Leistungsstatus, Arm A

    • Alter: 0 - 70 Jahre
    • Leistungsstatus: Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 50 % für Patienten > 16 Jahre oder Lansky Play Score ≥ 50 für Patienten ≤ 16 Jahre (Hinweis: Neurologische Defizite bei Patienten mit ZNS-Tumoren müssen mindestens 1 Woche vor dem Studieneinstieg)

  • Alter und Leistungsstatus, Arm B

    • Alter: Alterskriterien siehe Zulässige Krankheiten, Abschnitt 3.1
    • Leistungsstatus: Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 50 % für Patienten > 16 Jahre oder Lansky Play Score ≥ 50 für Patienten ≤ 16 Jahre (Hinweis: Neurologische Defizite bei Patienten mit ZNS-Tumoren müssen mindestens 1 Woche vor dem Studieneinstieg)

  • Alter und Leistungsstatus, Arm C

    • Alter: 0-70 Jahre
    • Leistungsstatus: Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70 % für Patienten > 16 Jahre oder Lansky Play Score ≥ 70 für Patienten ≤ 16 Jahre

  • Alter und Leistungsstatus, Arm D

    • Alter: Alterskriterien siehe Zulässige Krankheiten, Abschnitt 3.1
    • Leistungsstatus: Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 50 % für Patienten > 16 Jahre oder Lansky Play Score ≥ 50 für Patienten ≤ 16 Jahre (Neurologische Defizite bei Patienten mit ZNS-Tumoren müssen mindestens 1 Woche vor Studienbeginn stabil sein )

  • Alter und Leistungsstatus, Arm E

    • Alter: Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose ≤ 30 Jahre alt sein.
    • Leistungsstatus: Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 50 % für Patienten > 16 Jahre oder Lansky Play Score ≥ 50 für Patienten ≤ 16 Jahre

• Organfunktion

  • Organfunktion, Arm A

    • Hämatologisch: Hämoglobin > 9 g/dl und Thrombozytenzahl > 20.000/μl. Patienten können bei Bedarf Transfusionen erhalten.
    • Nieren: GFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 oder Serumkreatinin ≤ 2,5 x ULN für das Alter
    • Leber: AST oder ALT ≤ 5 x ULN und Bilirubin ≤ 5 x ULN
    • Herz: Ejektionsfraktion ≥ 45 % oder kein klinischer Hinweis auf Herzinsuffizienz
    • Lungen: Sauerstoffsättigung > 92 % in Ruhe (an Raumluft)

  • Organfunktion, Arm B (um den ersten Konsolidierungszyklus zu beginnen)

    • Timing: Die Patienten müssen sich vor der Konsolidierung vollständig von Bestrahlung, Induktionschemotherapie oder Operation erholt haben, wobei eine Mindestzeit von 2 Wochen verstrichen sein muss.
    • Hämatologisch: ANC > 750/μl, Hämoglobin von > 8 g/dl (kann PRBC-Transfusionen erhalten) und Thrombozytenzahl > 75.000/μl (transfusionsunabhängig).
    • Nieren: GFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2
    • Leber: AST oder ALT ≤ 2,5 x ULN und Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
    • Herz: Ejektionsfraktion ≥ 45 % oder kein klinischer Hinweis auf Herzinsuffizienz
    • Lungen: Sauerstoffsättigung > 94 % in Ruhe (an Raumluft)
    • Zentralnervensystem: Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese sind zugelassen, wenn sie Antikonvulsiva einnehmen und gut eingestellt sind; Patienten dürfen sich nicht im Status epilepticus oder Koma befinden oder assistierte Beatmung benötigen

  • Organfunktion, Arm C (um mit der TI-Chemotherapie zu beginnen)

    • Hämatologisch: ANC ≥ 750/mm3, Blutplättchen ≥ 75.000/mm3
    • Nieren: GFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 oder Serumkreatinin ≤ 2,5 x ULN für das Alter
    • Leber: AST oder ALT ≤ 2,5 x obere Normgrenze (ULN), wenn Leberbeteiligung < 5 x ULN; Bilirubin ≤ 2,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Arme A und C: Patienten mit einer ZNS-Tumorbeteiligung in der Anamnese sind geeignet, wenn sie die Behandlung der ZNS-Erkrankung (Strahlentherapie oder Operation oder Chemotherapie) abgeschlossen haben, sich von den mit der Therapie verbundenen Nebenwirkungen erholt oder stabilisiert haben und keine Anzeichen für eine Progression haben ZNS-Erkrankung zum Zeitpunkt der Einschreibung

  • Organfunktion, Arm D

    • Timing: Die Patienten müssen sich vor der Konsolidierung vollständig von Bestrahlung, Induktionschemotherapie oder Operation erholt haben, wobei eine Mindestzeit von 2 Wochen verstrichen sein muss.
    • Hämatologisch: ANC > 750/μl, Hämoglobin von > 8 g/dl (kann PRBC-Transfusionen erhalten) und Thrombozytenzahl > 75.000/μl (transfusionsunabhängig).
    • Nieren: GFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2
    • Leber: AST oder ALT ≤ 2,5 x ULN und Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
    • Herz: Ejektionsfraktion ≥ 45 % oder kein klinischer Hinweis auf Herzinsuffizienz
    • Lungen: Sauerstoffsättigung > 92 % in Ruhe (an Raumluft)
    • Zentralnervensystem: Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese sind zugelassen, wenn sie Antikonvulsiva einnehmen und gut eingestellt sind; Patienten dürfen sich nicht im Status epilepticus oder Koma befinden oder assistierte Beatmung benötigen

  • Organfunktion, Arm E

    • Kein Hinweis auf Krankheitsprogression: definiert als Zunahme der Tumorgröße um > 25 % oder neue Läsionen.
    • Zeitpunkt: Erholung vom letzten Induktionszyklus der Chemotherapie.
    • Mindestens gefrorene PBSC von 4 x 106 CD34-Zellen/kg als 2 Aliquots; d.h. 2 x 106 CD34-Zellen/kg für jede Transplantation sind obligatorisch. Ein drittes Aliquot von 2 x 106 CD34-Zellen/kg wird zur Sicherung dringend empfohlen.
    • Leber: AST < 3 x oberer Normalwert
    • Herz: Verkürzungsfraktion ≥ 27 % oder Ejektionsfraktion ≥ 50 %, keine klinische dekompensierte Herzinsuffizienz.
    • Nieren: Kreatinin-Clearance oder GFR > 60 ml/min/1,73 m2 (Wenn am Ende der Induktion eine Kreatinin-Clearance durchgeführt wird und das Ergebnis < 100 ml/min/1,73 m2 ist, Eine GFR muss mit einer nuklearen Blutentnahmemethode oder einer Iothalamat-Clearance-Methode durchgeführt werden. Die Kameramethode ist als GFR-Messung vor oder während der Konsolidierungstherapie bei Patienten mit einer GFR oder einer Kreatinin-Clearance von < 100 ml/min/1,73 m2 NICHT zulässig.)

Ausschlusskriterien:

• Arm A, B, C und D:

  • Schwanger oder stillend
  • Eine aktive, unkontrollierte Infektion und/oder positives Human Immunodeficiency Virus (HIV) stellen eine fortschreitende Erkrankung dar.
  • Gleichzeitige Einschreibung in eine klinische Studie (z. B. COG-Studie), die keine Miteinschreibung in dieses Behandlungsstandardprotokoll zulässt (nur Arm B)

• Arm E: Schwanger oder stillend

  • Aktive, unkontrollierte Infektion und/oder HIV-positiv
  • Bekannte Kontraindikation für die PBSC-Sammlung. Beispiele für Kontraindikationen könnten ein geringeres Gewicht oder eine geringere Größe sein, als in der Sammeleinrichtung als machbar eingestuft wurde, oder ein körperlicher Zustand, der die Fähigkeit des Kindes einschränken würde, sich (falls erforderlich) einem Apheresekatheter und/oder dem Aphereseverfahren zu unterziehen.
  • Patienten im Alter von 12 bis 18 Monaten mit INSS-Stadium 4 und allen 3 günstigen biologischen Merkmalen (dh nicht amplifiziertes MYCN, günstige Pathologie und DNA-Index > 1).