Autotrasplante para tumores sólidos o del SNC de alto riesgo o en recaída

Criterios de inclusión:

Todos los pacientes deben tener verificación histológica de malignidad en el diagnóstico original.

• Enfermedades Elegibles

  • Brazo A: tumor sólido

    • Tumores de la familia de Ewing (ES/PNET/DSRCT): metastásicos en el momento del diagnóstico y/o recidivantes después del tratamiento
    • Tumores renales - en recaída (toda la histología - tumor de Wilm) o en el momento del diagnóstico (sarcoma de células claras y tumor rabdoide)
    • Hepatoblastoma - metastásico en el momento del diagnóstico y/o recidivante después del tratamiento
    • Rabdomiosarcoma: metastásico en el momento del diagnóstico y/o recidivante después del tratamiento
    • Sarcoma de tejido blando: enfermedad metastásica que responde a la quimioterapia o enfermedad recidivante que responde a la quimioterapia
    • Neoplasias cerebrales malignas primarias <18 años de edad - al momento del diagnóstico y/o recaída
    • Retinoblastoma - diseminado en el momento del diagnóstico y/o recidivante
    • Linfoma del SNC: linfoma del SNC primario o secundario.
    • Otros tumores sólidos metastásicos o recidivantes de alto riesgo: para ser aprobados por 2 o más médicos pediátricos de hematología/oncología y trasplante de médula ósea (BMT)

  • Brazo B: Ciertos tumores del SNC

    • Meduloblastoma: niños menores de 36 meses (3 años) de edad al momento de la cirugía definitiva (para diagnóstico histopatológico) que tienen meduloblastoma de alto riesgo, definido como cualquiera de los siguientes:

      1. > 1,5 cm2 de enfermedad residual después de la resección por cualquier histología de meduloblastoma
      2. citología de LCR lumbar positiva para células tumorales mediante análisis de líquido recolectado antes de la cirugía definitiva o al menos 10 días después de la cirugía definitiva
      3. Evidencia de MRI de (a) siembra nodular macroscópica en el espacio subaracnoideo intracraneal o sistema ventricular distante del sitio del tumor primario, M2; o (b) siembra nodular macroscópica en el espacio subaracnoideo espinal +/- evidencia de siembra intracraneal, M3; o (c) metástasis extraneurales, M4,
    • Meduloblastoma variante histológica anaplásica: menor de 70 años, cualquier estadio metastásico, con resección total o subtotal.
    • Meduloblastoma Infantil: Niños menores de 8 meses de edad al momento de la cirugía definitiva (para diagnóstico histopatológico), cualquier histología, cualquier estado metastásico, con resección total o subtotal.
    • Tumor neuroectodérmico primario supratentorial (PNET): niños menores de 36 meses (3 años) de edad en el momento de la cirugía definitiva (para diagnóstico histopatológico) con o sin enfermedad metastásica
    • Tumor teratoideo/rabdoideo atípico (AT/RT): menos de 70 años con AT/RT del SNC (con o sin enfermedad metastásica).
    • Otros tumores del SNC de alto riesgo: deben ser aprobados por 2 o más médicos (al menos un oncólogo y un médico de BMT).

  • Brazo C: tumores de células germinales

    • Confirmación de la histología del tumor de células germinales (TCG) (tanto seminoma como no seminoma). El tumor puede haberse originado en cualquier sitio primario. NOTA: En raras circunstancias, los pacientes podrán inscribirse incluso si no se ha establecido un diagnóstico patológico. Esto requeriría una situación clínica compatible con el diagnóstico de TCG (masa testicular, peritoneal, retroperitoneal o mediastínica, niveles elevados de marcadores tumorales {HCG ≥ 500; AFP ≥ 500} y patrón típico de metástasis).

      1. Una o más características de pronóstico desfavorable para lograr una RC con quimioterapia de dosis convencional. Las características de pronóstico desfavorable incluyen:
      2. sitio primario extragonadal
      3. PD después de una respuesta incompleta (IR) a la terapia de primera línea,
      4. DP después de un régimen de rescate de dosis convencional (basado en cisplatino + ifosfamida)

  • Grupo D: Ciertos pacientes con tumores del SNC que solo pueden someterse a un trasplante

    • Meduloblastoma: niños menores de 36 meses (3 años) de edad al momento de la cirugía definitiva (para diagnóstico histopatológico) que tienen meduloblastoma de alto riesgo, definido como cualquiera de los siguientes:

      • > 1,5 cm2 de enfermedad residual después de la resección por cualquier histología de meduloblastoma
      • citología de LCR lumbar positiva para células tumorales mediante análisis de líquido recolectado antes de la cirugía definitiva o al menos 10 días después de la cirugía definitiva
      • Evidencia de MRI de (a) siembra nodular macroscópica en el espacio subaracnoideo intracraneal o sistema ventricular distante del sitio del tumor primario, M2; o (b) siembra nodular macroscópica en el espacio subaracnoideo espinal +/- evidencia de siembra intracraneal, M3; o (c) metástasis extraneurales, M4,
    • Meduloblastoma variante histológica anaplásica: menor de 70 años, cualquier estadio metastásico, con resección total o subtotal.
    • Meduloblastoma Infantil: Niños menores de 8 meses de edad al momento de la cirugía definitiva (para diagnóstico histopatológico), cualquier histología, cualquier estado metastásico, con resección total o subtotal.
    • Tumor neuroectodérmico primario supratentorial (PNET): niños menores de 36 meses (3 años) de edad en el momento de la cirugía definitiva (para diagnóstico histopatológico) con o sin enfermedad metastásica
    • Tumor teratoideo/rabdoideo atípico (AT/RT): menos de 70 años con AT/RT del SNC (con o sin enfermedad metastásica).
    • Otros tumores del SNC de alto riesgo, incluido el carcinoma de plexo coroideo en niños, deben ser aprobados por 2 o más médicos (al menos un oncólogo y un médico de BMT).
  • Brazo E: Neuroblastoma ** Neuroblastoma (ICD-O morfología 9500/3) o ganglioneuroblastoma (nodular o mixto) verificado por histología o demostración de grupos de células tumorales en la médula ósea con metabolitos de catecolaminas urinarios elevados.

• Estado de la enfermedad en el momento de la inscripción

  • El brazo A, el brazo B y el brazo D deben ajustarse a uno de los siguientes:

    • sin evidencia de enfermedad o
    • enfermedad estable y no progresiva (definida como anomalías no progresivas en el examen físico o en la tomografía computarizada y/o la resonancia magnética) dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio

  • Grupo C: Evidencia de TCG progresivo o recurrente (medible o no medible) después de una o más quimioterapia basada en cisplatino, definida como el cumplimiento de al menos uno de los siguientes criterios:

    • Biopsia tumoral de lesiones nuevas, en crecimiento o irresecables que demuestran TCG no teratomatoso viable. Los pacientes con resección macroscópica incompleta donde se encuentra TCG viable se consideran elegibles.
    • Marcadores tumorales séricos elevados consecutivos (HCG o AFP) que van en aumento. El aumento de una LDH elevada por sí solo no constituye una enfermedad progresiva.
    • Desarrollo de lesiones nuevas o que aumentan de tamaño en el contexto de HCG o AFP persistentemente elevadas, incluso si la HCG y la AFP no continúan aumentando.

  • Brazo E: Los pacientes con las siguientes etapas de la enfermedad en el momento del diagnóstico son elegibles, si cumplen con los demás criterios especificados.

    • Los pacientes con neuroblastoma recién diagnosticado con estadio 4 del INSS son elegibles con lo siguiente:

      • Amplificación de MYCN (aumento de > 4 veces en las señales de MYCN en comparación con las señales de referencia), independientemente de la edad o características biológicas adicionales o
      • Edad > 18 meses (> 547 días) independientemente de las características biológicas o
      • Edad 12-18 meses (365-547 días) con cualquiera de las siguientes 3 características biológicas desfavorables (amplificación de MYCN, patología desfavorable y/o índice de ADN = 1) o cualquier característica biológica que sea indeterminada/insatisfactoria/desconocida.

    • Los pacientes con neuroblastoma recién diagnosticado con estadio 3 del INSS son elegibles con lo siguiente:

      • Amplificación de MYCN (aumento de > 4 veces en las señales de MYCN en comparación con las señales de referencia), independientemente de la edad o características biológicas adicionales o
      • Edad > 18 meses (> 547 días) con patología desfavorable, independientemente del estado de MYCN.
    • Pacientes con neuroblastoma recién diagnosticado con estadio 2A/2B del INSS con amplificación de MYCN (aumento de > 4 veces en las señales de MYCN en comparación con las señales de referencia), independientemente de la edad o características biológicas adicionales.
    • Pacientes con neuroblastoma recién diagnosticado con estadio 4S del INSS con amplificación de MYCN (aumento de > 4 veces en las señales de expresión de MYCN en comparación con las señales de referencia), independientemente de las características biológicas adicionales.
    • Pacientes ≥ 365 días diagnosticados inicialmente con neuroblastoma INSS Estadio 1, 2, 4S que progresaron a estadio 4 sin quimioterapia de intervalo.

• Edad y estado de rendimiento

  • Edad y estado funcional, brazo A

    • Edad: 0 - 70 años
    • Estado funcional: Estado funcional de Karnofsky ≥ 50 % para pacientes > 16 años de edad o Lansky Play Score ≥ 50 para pacientes ≤ 16 años de edad (Nota: los déficits neurológicos en pacientes con tumores del SNC deben ser estables durante un mínimo de 1 semana antes de la ingreso al estudio)

  • Edad y estado funcional, brazo B

    • Edad: consulte Enfermedades elegibles, sección 3.1, para conocer los criterios de edad
    • Estado funcional: Estado funcional de Karnofsky ≥ 50 % para pacientes > 16 años de edad o Lansky Play Score ≥ 50 para pacientes ≤ 16 años de edad (Nota: los déficits neurológicos en pacientes con tumores del SNC deben ser estables durante un mínimo de 1 semana antes de la ingreso al estudio)

  • Edad y estado funcional, brazo C

    • Edad: 0-70 años de edad
    • Estado funcional: Estado funcional de Karnofsky ≥ 70 % para pacientes > 16 años de edad o Lansky Play Score ≥ 70 para pacientes ≤ 16 años de edad

  • Edad y estado funcional, brazo D

    • Edad: consulte Enfermedades elegibles, sección 3.1, para conocer los criterios de edad
    • Estado funcional: Estado funcional de Karnofsky ≥ 50 % para pacientes > 16 años de edad o Lansky Play Score ≥ 50 para pacientes ≤ 16 años de edad (los déficits neurológicos en pacientes con tumores del SNC deben ser estables durante un mínimo de 1 semana antes del ingreso al estudio )

  • Edad y estado funcional, brazo E

    • Edad: los pacientes deben tener ≤ 30 años de edad en el momento del diagnóstico inicial.
    • Estado funcional: Estado funcional de Karnofsky ≥ 50 % para pacientes > 16 años de edad o Lansky Play Score ≥ 50 para pacientes ≤ 16 años de edad

• Función de órgano

  • Función de órganos, brazo A

    • Hematológicos: hemoglobina > 9 g/dl y recuento de plaquetas > 20.000/μl. Los pacientes pueden recibir transfusiones según sea necesario.
    • Renales: FG ≥ 50 ml/min/1,73m2 o creatinina sérica ≤ 2,5 x LSN para la edad
    • Hepático: AST o ALT ≤ 5 x ULN y bilirrubina ≤ 5 x ULN
    • Cardíaco: fracción de eyección ≥ 45% o sin evidencia clínica de insuficiencia cardíaca
    • Pulmonar: saturación de oxígeno > 92% en reposo (con aire ambiente)

  • Función de órganos, brazo B (para comenzar el primer ciclo de consolidación)

    • Tiempo: los pacientes deben estar completamente recuperados de la radiación, la quimioterapia de inducción o la cirugía antes de recibir la consolidación, con un tiempo mínimo transcurrido de 2 semanas.
    • Hematológicos: RAN > 750/μl, hemoglobina > 8 g/dl (pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos) y recuento de plaquetas > 75 000/μl (independiente de transfusiones).
    • Renales: FG ≥ 50 ml/min/1,73m2
    • Hepático: AST o ALT ≤ 2,5 x ULN y bilirrubina ≤ 1,5 x ULN
    • Cardíaco: fracción de eyección ≥ 45% o sin evidencia clínica de insuficiencia cardíaca
    • Pulmonar: saturación de oxígeno > 94% en reposo (con aire ambiente)
    • Sistema Nervioso Central: se permiten pacientes con antecedentes de convulsiones si toman anticonvulsivos y están bien controlados; los pacientes no deben estar en estado epiléptico, coma o requerir ventilación asistida

  • Función de órganos, brazo C (para comenzar la quimioterapia TI)

    • Hematológicos: RAN ≥ 750/mm3, plaquetas ≥ 75 000/mm3
    • Renales: FG ≥ 50 ml/min/1,73m2 o creatinina sérica ≤ 2,5 x LSN para la edad
    • Hepático: AST o ALT ≤ 2,5 x límites superiores de la normalidad (LSN), si compromiso hepático < 5 x LSN; bilirrubina ≤ 2,0 x límites superiores de lo normal (LSN)
  • Brazos A y C: Los pacientes con antecedentes de compromiso tumoral del SNC son elegibles si han completado el tratamiento para la enfermedad del SNC (radioterapia, cirugía o quimioterapia), se han recuperado o estabilizado los efectos secundarios asociados con la terapia y no tienen evidencia de progresión. Enfermedad del SNC en el momento de la inscripción

  • Función de órganos, brazo D

    • Tiempo: los pacientes deben estar completamente recuperados de la radiación, la quimioterapia de inducción o la cirugía antes de recibir la consolidación, con un tiempo mínimo transcurrido de 2 semanas.
    • Hematológicos: RAN > 750/μl, hemoglobina > 8 g/dl (pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos) y recuento de plaquetas > 75 000/μl (independiente de transfusiones).
    • Renales: FG ≥ 50 ml/min/1,73m2
    • Hepático: AST o ALT ≤ 2,5 x ULN y bilirrubina ≤ 1,5 x ULN
    • Cardíaco: fracción de eyección ≥ 45% o sin evidencia clínica de insuficiencia cardíaca
    • Pulmonar: saturación de oxígeno > 92% en reposo (con aire ambiente)
    • Sistema Nervioso Central: se permiten pacientes con antecedentes de convulsiones si toman anticonvulsivos y están bien controlados; los pacientes no deben estar en estado epiléptico, coma o requerir ventilación asistida

  • Función de órganos, brazo E

    • Sin evidencia de progresión de la enfermedad: definido como aumento en el tamaño del tumor de >25% o nuevas lesiones.
    • Momento: Recuperación del último ciclo de inducción de quimioterapia.
    • Mínimo de PBSC congeladas de 4 x 106 células CD34/kg como 2 alícuotas; es decir, son obligatorias 2 x 106 células CD34/kg para cada trasplante. Se recomienda enfáticamente una tercera alícuota de 2 x 106 células CD34/kg como respaldo.
    • Hepático: AST < 3 x superior normal
    • Cardíaco: fracción de acortamiento ≥ 27 % o fracción de eyección ≥ 50 %, sin insuficiencia cardíaca congestiva clínica.
    • Renales: aclaramiento de creatinina o TFG > 60 ml/min/1,73 m2 (Si se realiza un aclaramiento de creatinina al final de la inducción y el resultado es < 100 ml/min/1,73 m2, se debe realizar una TFG utilizando un método de muestreo de sangre nuclear o un método de eliminación de iotalamato. El método de la cámara NO está permitido como medida de la TFG antes o durante la terapia de consolidación para pacientes con TFG o depuración de creatinina < 100 ml/min/1,73 m2).

Criterio de exclusión:

• Brazo A, B, C y D:

  • embarazada o amamantando
  • La infección activa, no controlada y/o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo constituyen una enfermedad progresiva.
  • Inscripción simultánea en un estudio clínico (como un estudio COG) que no permite la inscripción conjunta en este protocolo de atención estándar (solo brazo B)

• Brazo E: embarazada o amamantando

  • Infección activa, no controlada y/o VIH positivo
  • Contraindicación conocida para la recolección de PBSC. Ejemplos de contraindicaciones pueden ser un peso o tamaño inferior al que se determinó que es factible en la institución de recolección, o una condición física que limitaría la capacidad del niño para someterse a la colocación del catéter de aféresis (si es necesario) y/o al procedimiento de aféresis.
  • Pacientes de 12 a 18 meses de edad con estadio 4 del INSS y las 3 características biológicas favorables (es decir, MYCN no amplificado, patología favorable e índice de ADN > 1).