Аутотрансплантация при солидных опухолях высокого риска или рецидивах или опухолях ЦНС

Критерии включения:

Все пациенты должны иметь гистологическую верификацию злокачественности при первоначальном диагнозе.

• Подходящие заболевания

  • Группа A: Солидная опухоль

    • Опухоли семейства Юинга (ES/PNET/DSRCT) – метастатические на момент постановки диагноза и/или рецидивирующие после терапии
    • Опухоли почек - рецидив (все гистологические данные - опухоль Вильмса) или при диагнозе (светлоклеточная саркома и рабдоидная опухоль)
    • Гепатобластома - метастатическая на момент постановки диагноза и/или рецидивирующая после терапии
    • Рабдомиосаркома - метастатическая на момент постановки диагноза и/или рецидивирующая после терапии
    • Саркома мягких тканей - метастатическое заболевание, поддающееся химиотерапии, или рецидивирующее заболевание, поддающееся химиотерапии.
    • Первичные злокачественные новообразования головного мозга в возрасте до 18 лет — на момент постановки диагноза и/или рецидива
    • Ретинобластома - диссеминированная при постановке диагноза и/или рецидивирующая
    • Лимфома ЦНС - первичная или вторичная лимфома ЦНС.
    • Другие метастатические или рецидивирующие солидные опухоли высокого риска - должны быть одобрены 2 или более детскими гематологами/онкологами и врачами по трансплантации костного мозга (ТКМ)

  • Группа B: некоторые опухоли ЦНС

    • Медуллобластома: дети в возрасте до 36 месяцев (3 лет) на момент окончательной операции (для гистопатологического диагноза) с медуллобластомой высокого риска, определяемой как любое из следующего:

      1. > 1,5 см2 остаточной болезни после резекции любой гистологии медуллобластомы
      2. положительный результат цитологического исследования спинномозговой жидкости поясничного отдела позвоночника на наличие опухолевых клеток при анализе жидкости, собранной либо до окончательной операции, либо по крайней мере через 10 дней после окончательной операции.
      3. МРТ-признаки (а) крупных узловых образований во внутричерепном субарахноидальном пространстве или желудочковой системе, удаленных от первичной опухоли, М2; или (b) крупное узловое засевание в спинномозговом субарахноидальном пространстве +/- признаки внутричерепного засеивания, M3; или (c) экстраневральные метастазы, M4,
    • Анапластический гистологический вариант медуллобластомы: возраст менее 70 лет, любая метастатическая стадия, с тотальной или субтотальной резекцией.
    • Младенческая медуллобластома: дети в возрасте до 8 месяцев на момент окончательной операции (для гистопатологического диагноза), любая гистология, любое метастатическое состояние, с тотальной или субтотальной резекцией.
    • Супратенториальная примитивная нейроэктодермальная опухоль (ПНЭО): дети в возрасте до 36 месяцев (3 лет) на момент окончательной операции (для гистопатологического диагноза) с метастатическим заболеванием или без него.
    • Атипичная тератоидная/рабдоидная опухоль (AT/RT): возраст менее 70 лет с AT/RT ЦНС (с метастатическим заболеванием или без него).
    • Другие опухоли ЦНС высокого риска - должны быть одобрены 2 или более врачами (по крайней мере, одним онкологом и одним врачом BMT).

  • Группа C: опухоли зародышевых клеток

    • Подтверждение гистологии герминогенной опухоли (GCT) (как семиномы, так и несеминомы). Опухоль может возникнуть в любой первичной локализации. ПРИМЕЧАНИЕ. В редких случаях пациентам будет разрешено зарегистрироваться, даже если патологический диагноз может не быть установлен. Для этого потребуется клиническая ситуация, соответствующая диагнозу GCT (тестикулярное, перитонеальное, забрюшинное или медиастинальное образование, повышенный уровень онкомаркера {ХГЧ ≥ 500; АФП ≥ 500} и типичная картина метастазов).

      1. Один или несколько неблагоприятных прогностических признаков для достижения полного ответа при традиционной химиотерапии. К неблагоприятным прогностическим признакам относятся:
      2. экстрагонадный первичный сайт
      3. БП после неполного ответа (ИР) на терапию первой линии,
      4. ПД после традиционной схемы спасения (цисплатин + ифосфамид)

  • Группа D: некоторые пациенты с опухолью ЦНС, которым может быть сделана только одна трансплантация.

    • Медуллобластома: дети в возрасте до 36 месяцев (3 лет) на момент окончательной операции (для гистопатологического диагноза) с медуллобластомой высокого риска, определяемой как любое из следующего:

      • > 1,5 см2 остаточной болезни после резекции любой гистологии медуллобластомы
      • положительный результат цитологического исследования спинномозговой жидкости поясничного отдела позвоночника на наличие опухолевых клеток при анализе жидкости, собранной либо до окончательной операции, либо по крайней мере через 10 дней после окончательной операции.
      • МРТ-признаки (а) крупных узловых образований во внутричерепном субарахноидальном пространстве или желудочковой системе, удаленных от первичной опухоли, М2; или (b) крупное узловое засевание в спинномозговом субарахноидальном пространстве +/- признаки внутричерепного засеивания, M3; или (c) экстраневральные метастазы, M4,
    • Анапластический гистологический вариант медуллобластомы: возраст менее 70 лет, любая метастатическая стадия, с тотальной или субтотальной резекцией.
    • Младенческая медуллобластома: дети в возрасте до 8 месяцев на момент окончательной операции (для гистопатологического диагноза), любая гистология, любое метастатическое состояние, с тотальной или субтотальной резекцией.
    • Супратенториальная примитивная нейроэктодермальная опухоль (ПНЭО): дети в возрасте до 36 месяцев (3 лет) на момент окончательной операции (для гистопатологического диагноза) с метастатическим заболеванием или без него.
    • Атипичная тератоидная/рабдоидная опухоль (AT/RT): возраст менее 70 лет с AT/RT ЦНС (с метастатическим заболеванием или без него).
    • Другие опухоли ЦНС высокого риска, включая карциному сосудистого сплетения у детей, должны быть одобрены 2 или более врачами (по крайней мере, одним онкологом и одним врачом ТКМ).
  • Группа E: Нейробластома ** Нейробластома (морфология ICD-O 9500/3) или ганглионейробластома (узловая или смешанная), подтвержденная гистологически или демонстрацией скоплений опухолевых клеток в костном мозге с повышенным содержанием метаболитов катехоламинов в моче.

• Статус заболевания при зачислении

  • Рука А, Рука В и Рука D должны соответствовать одному из следующих:

    • отсутствие признаков болезни или
    • стабильное непрогрессирующее заболевание (определяемое как непрогрессирующие отклонения при физическом осмотре или КТ и/или МРТ) в течение 4 недель после включения в исследование

  • Группа C: признаки прогрессирующего или рецидивирующего GCT (поддающегося измерению или не поддающегося измерению) после одного или нескольких химиотерапевтических препаратов на основе цисплатина, определяемых как соответствие по крайней мере одному из следующих критериев:

    • Биопсия опухоли новых или растущих или нерезектабельных поражений, демонстрирующая жизнеспособный нетератоматозный GCT. Пациенты с неполной грубой резекцией, у которых обнаружен жизнеспособный GCT, считаются подходящими.
    • Последовательно повышенные сывороточные опухолевые маркеры (ХГЧ или АФП), которые увеличиваются. Повышение уровня ЛДГ само по себе не является прогрессирующим заболеванием.
    • Развитие новых или увеличивающихся поражений на фоне постоянно повышенного ХГЧ или АФП, даже если ХГЧ и АФП не продолжают повышаться.

  • Группа E: пациенты со следующими стадиями заболевания на момент постановки диагноза имеют право на участие, если они соответствуют другим указанным критериям.

    • Пациенты с недавно диагностированной нейробластомой на стадии 4 по шкале INSS имеют право на следующее:

      • Амплификация MYCN (> 4-кратное увеличение сигналов MYCN по сравнению с эталонными сигналами), независимо от возраста или дополнительных биологических особенностей или
      • Возраст > 18 месяцев (> 547 дней) независимо от биологических особенностей или
      • Возраст 12–18 месяцев (365–547 дней) с любым из следующих 3 неблагоприятных биологических признаков (амплификация MYCN, неблагоприятная патология и/или индекс ДНК = 1) или любым биологическим признаком, который является неопределенным/неудовлетворительным/неизвестным.

    • Пациенты с недавно диагностированной нейробластомой на стадии 3 по шкале INSS имеют право на следующее:

      • Амплификация MYCN (> 4-кратное увеличение сигналов MYCN по сравнению с эталонными сигналами), независимо от возраста или дополнительных биологических особенностей или
      • Возраст > 18 мес (> 547 дней) с неблагоприятной патологией вне зависимости от статуса MYCN.
    • Пациенты с впервые диагностированной нейробластомой INSS стадии 2A/2B с усилением MYCN (> 4-кратное увеличение сигналов MYCN по сравнению с эталонными сигналами), независимо от возраста или дополнительных биологических особенностей.
    • Пациенты с впервые диагностированной нейробластомой INSS стадии 4S с усилением MYCN (> 4-кратное увеличение сигналов экспрессии MYCN по сравнению с эталонными сигналами), независимо от дополнительных биологических особенностей.
    • Пациенты ≥ 365 дней с первоначально диагностированной нейробластомой INSS стадии 1, 2, 4S, которые прогрессировали до стадии 4 без интервальной химиотерапии.

• Возраст и статус производительности

  • Возраст и работоспособность, рука A

    • Возраст: 0 - 70 лет
    • Общий статус: рабочий статус по Карновски ≥ 50% для пациентов старше 16 лет или балл по шкале Лански ≥ 50 для пациентов младше 16 лет (Примечание: неврологический дефицит у пациентов с опухолями ЦНС должен быть стабильным в течение как минимум 1 недели до запись об исследовании)

  • Возраст и работоспособность, группа B

    • Возраст: см. Подходящие заболевания, раздел 3.1, для возрастных критериев.
    • Общий статус: рабочий статус по Карновски ≥ 50% для пациентов старше 16 лет или балл по шкале Лански ≥ 50 для пациентов младше 16 лет (Примечание: неврологический дефицит у пациентов с опухолями ЦНС должен быть стабильным в течение как минимум 1 недели до запись об исследовании)

  • Возраст и работоспособность, группа C

    • Возраст: 0-70 лет
    • Статус работоспособности: Статус работоспособности по Карновски ≥ 70% для пациентов старше 16 лет или балл Лански Play Score ≥ 70 для пациентов моложе 16 лет.

  • Возраст и работоспособность, рука D

    • Возраст: см. Подходящие заболевания, раздел 3.1, для возрастных критериев.
    • Общий статус: рабочий статус по Карновски ≥ 50% для пациентов старше 16 лет или балл по шкале Лански Play Score ≥ 50 для пациентов младше 16 лет (неврологический дефицит у пациентов с опухолями ЦНС должен быть стабильным в течение как минимум 1 недели до включения в исследование). )

  • Возраст и работоспособность, рука E

    • Возраст: возраст пациентов должен быть ≤ 30 лет на момент постановки первоначального диагноза.
    • Статус работоспособности: Статус работоспособности по Карновски ≥ 50% для пациентов старше 16 лет или балл Лански Play Score ≥ 50 для пациентов младше 16 лет.

• Функция органа

  • Функция органа, рука А

    • Гематологические: гемоглобин > 9 г/дл и количество тромбоцитов > 20 000/мкл. При необходимости пациенты могут получать переливание крови.
    • Почки: СКФ ≥ 50 мл/мин/1,73 м2 или креатинин сыворотки ≤ 2,5 x ВГН для возраста
    • Печень: АСТ или АЛТ ≤ 5 х ВГН и билирубин ≤ 5 х ВГН
    • Сердечная: фракция выброса ≥ 45% или отсутствие клинических признаков сердечной недостаточности
    • Легочные: насыщение кислородом > 92% в покое (на комнатном воздухе)

  • Функция органа, рука B (для начала первого цикла консолидации)

    • Сроки: пациенты должны полностью восстановиться после облучения, индукционной химиотерапии или хирургического вмешательства до консолидации с минимальным истекшим временем 2 недели.
    • Гематологические: ANC> 750/мкл, гемоглобин> 8 г/дл (можно получить переливание PRBC) и количество тромбоцитов> 75 000/мкл (независимо от переливания).
    • Почки: СКФ ≥ 50 мл/мин/1,73 м2
    • Печень: АСТ или АЛТ ≤ 2,5 х ВГН и билирубин ≤ 1,5 х ВГН
    • Сердечная: фракция выброса ≥ 45% или отсутствие клинических признаков сердечной недостаточности
    • Легочные: насыщение кислородом > 94% в покое (на комнатном воздухе)
    • Центральная нервная система: допускаются пациенты с судорогами в анамнезе, если они принимают противосудорожные препараты и хорошо контролируются; пациенты не должны находиться в эпилептическом статусе, коме или нуждаться в искусственной вентиляции легких

  • Функция органов, группа C (для начала химиотерапии TI)

    • Гематологические: ANC ≥ 750/мм3, тромбоциты ≥ 75 000/мм3
    • Почки: СКФ ≥ 50 мл/мин/1,73 м2 или креатинин сыворотки ≤ 2,5 x ВГН для возраста
    • Печень: АСТ или АЛТ ≤ 2,5 х верхней границы нормы (ВГН), если поражение печени < 5 х ВГН; билирубин ≤ 2,0 x верхняя граница нормы (ВГН)
  • Группы A и C: пациенты с поражением ЦНС в анамнезе имеют право на участие, если они завершили лечение заболевания ЦНС (лучевая терапия, хирургическое вмешательство или химиотерапия), выздоровели или стабилизировались побочные эффекты, связанные с терапией, и не имеют признаков прогрессирования Заболевание ЦНС на момент регистрации

  • Функция органа, рука D

    • Сроки: пациенты должны полностью восстановиться после облучения, индукционной химиотерапии или хирургического вмешательства до консолидации с минимальным истекшим временем 2 недели.
    • Гематологические: ANC> 750/мкл, гемоглобин> 8 г/дл (можно получить переливание PRBC) и количество тромбоцитов> 75 000/мкл (независимо от переливания).
    • Почки: СКФ ≥ 50 мл/мин/1,73 м2
    • Печень: АСТ или АЛТ ≤ 2,5 х ВГН и билирубин ≤ 1,5 х ВГН
    • Сердечная: фракция выброса ≥ 45% или отсутствие клинических признаков сердечной недостаточности
    • Легочные: насыщение кислородом > 92% в покое (на комнатном воздухе)
    • Центральная нервная система: допускаются пациенты с судорогами в анамнезе, если они принимают противосудорожные препараты и хорошо контролируются; пациенты не должны находиться в эпилептическом статусе, коме или нуждаться в искусственной вентиляции легких

  • Функция органа, рука E

    • Отсутствие признаков прогрессирования заболевания: определяется как увеличение размера опухоли более чем на 25% или появление новых поражений.
    • Сроки: Восстановление после последнего индукционного курса химиотерапии.
    • Минимум замороженных PBSC 4 x 106 клеток CD34/кг в виде 2 аликвот; т. е. 2 x 106 клеток CD34/кг для каждого трансплантата являются обязательными. Для резерва настоятельно рекомендуется третья аликвота 2 x 106 клеток CD34/кг.
    • Печень: АСТ <3 x верхний предел нормы
    • Сердечная: фракция укорочения ≥ 27% или фракция выброса ≥ 50%, отсутствие клинической застойной сердечной недостаточности.
    • Почки: клиренс креатинина или СКФ > 60 мл/мин/1,73 м2 (Если в конце индукции выполняется определение клиренса креатинина и результат < 100 мл/мин/1,73 м2, СКФ должна быть выполнена с использованием метода забора ядерной крови или метода клиренса йоталамата. Метод камеры НЕ разрешен для измерения СКФ до или во время консолидирующей терапии у пациентов с СКФ или клиренсом креатинина < 100 мл/мин/1,73 м2.)

Критерий исключения:

• Рука А, В, С и D:

  • Беременные или кормящие грудью
  • Активная, неконтролируемая инфекция и/или положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) представляют собой прогрессирующее заболевание.
  • Одновременное участие в клиническом исследовании (например, исследовании COG), которое не допускает совместного участия в этом стандартном протоколе лечения (только группа B)

• Группа E: Беременность или кормление грудью

  • Активная, неконтролируемая инфекция и/или ВИЧ-положительный
  • Известные противопоказания к сбору PBSC. Примерами противопоказаний могут быть меньший вес или размер, чем тот, который определен в медицинском учреждении, или физическое состояние, которое ограничивает способность ребенка пройти катетеризацию для афереза ​​(при необходимости) и/или процедуру афереза.
  • Пациенты в возрасте 12–18 месяцев со стадией 4 по шкале INSS и всеми 3 благоприятными биологическими признаками (т. е. неамплифицированный MYCN, благоприятная патология и индекс ДНК > 1).