Prospektiv dubbelblind placebokontrollerad studie av effekten av Xolair (Omalizumab) hos patienter med kronisk urtikaria

Bakgrund

Kronisk urtikaria (CU) är en frekvent sjukdom med en livstidsincidens på upp till 25-30 % av befolkningen. För närvarande bygger CU-behandling huvudsakligen på andra generationens antihistaminer och är rent symtomatisk. Sjukdomen tenderar att ha en cyklisk karaktär med spontant försvinnande och frekventa återfall. Vissa patienter svarar tillräckligt på andra generationens standardantihistaminer som (levo)cetirizin 10 mg, (des)loratadin 5 mg eller terfenadin 120-180 mg. Andra behöver högre doser (upp till 4 gånger den vanliga dagliga dosen), ofta åtföljd av sedering. Behandlingen kan pågå i månader, till och med år. Om denna förstahandsbehandling är otillräcklig är nästa steg (ibland även före användning av alltför höga doser antihistaminer) att lägga till första generationens, ännu mer lugnande antihistaminer, av vilka några har ytterligare verkningsmekanismer (t.ex. antikolinerga effekter vid doxepinbehandling). Ett stort antal patienter med CU behöver eskalering av behandlingen med leukotrienreceptorblockerare (t. montelukast), systemiska kortikosteroider (5-20 mg prednisolon/d) eller till och med ciklosporin (daglig dos 3-5 mg/kg) eller andra immunsuppressiva läkemedel som används utanför etiketten. Sådana patienter utreds ofta mer ingående för att hitta en infektion eller autoimmun sjukdom – ofta fortfarande utan tydliga resultat.

Olika kliniska fynd tyder på att mastcellsystemet hos många patienter med CU är "överaktivt" med ökad frigörbarhet. Mindre stress som repor kan redan framkalla degranulering, vilket resulterar i hudreaktioner med svidande hud. Därför skulle en terapi som direkt syftar till en minskning av denna mastcells "hyperfrisättningsförmåga" vara optimal. Omalizumab binder selektivt till fritt IgE i plasma, hämmar dess bindning till Fc-IgE-receptorn på ytan av mastceller och basofiler och minskar antalet Fc-IgE-receptorer på basofiler hos atopiska patienter. Signifikant minskning av Fc-IgE-receptordensiteten på ytan av cirkulerande basofiler har upptäckts så tidigt som 1 vecka efter administrering av omalizumab. I motsats till detta anses insättandet av klinisk effekt av omalizumab vid astma ske relativt sent, nämligen cirka 4 månader efter behandlingsstart. De patofysiologiska koncepten för omalizumabbehandling vid allergisk astma är fokuserade på neutralisering av IgE och mindre på Fc-IgE-receptortätheten. Inom allergologi är fritt IgE i plasma endast relevant avseende Fc-IgE-receptordensitet på effektorceller. Därför kan Fc-IgE-receptordensitetsmätning vara en viktig parameter för mastcells- och basofila "frisättningsförmåga" och därför en bra in vitro surrogatmarkör för deras reaktivitet. T.ex. det är välkänt att endast cirka 50 % av IgE-sensibiliserade individer visar kliniskt relevanta allergiska symptom. Denna skillnad mellan sensibilisering och allergi kan också bero på Fc-IgE-receptordensitet på mastceller och basofiler. Flödescytometrisk bestämning av Fc-IgE-receptordensitet på ytan av basofiler och ytterligare tester för de funktionella konsekvenserna av en förändring i denna densitet (förmåga att tvärbinda Fc-IgE-receptorer med autoantikroppar och allergener) ökar möjligheten att utvärdera denna hypotes - med omalizumab som ett läkemedel som kan minska Fc-IgE-receptordensiteten:

1. Studiedata visar att en fast dos på 300 mg omalizumab är användbar för behandling av CU. Utredarna antar att denna effekt beror på minskningen av Fc-IgE-receptordensiteten. Sålunda bör den basofila Fc-IgE-receptordensiteten övervakas kvantitativt och funktionellt (se nedan) och korreleras till kliniskt svar.
2. 30-40 % av patienterna med CU har autoantikroppar mot Fc-IgE-receptorn eller IgE i sig, vilket kan mätas in vitro (redan via ELISA, flowcytometrisk via CD63 och CD203c uppreglering på basofiler). Minskning av Fc-IgE-receptordensitet kan minska basofila reaktivitet och förklara eller vara korrelerad till det kliniska svaret hos CU-patienter. Minst tre patienter kommer att följas för reaktivitet mot autoantikroppar under studieperioden.
3. Vissa patienter med CU kan också ha en åtföljande IgE-medierad allergi, vilket med största sannolikhet är irrelevant för CU, men erbjuder möjligheten till ett funktionstest av basofil känslighet för låga koncentrationer av allergener - innan (med förmodligen hög Fc-IgE-receptordensitet ) och efter omalizumabbehandling (lågt Fc-IgE rek. densitet). Minst tre patienter kommer att följas för allergenreaktivitet hos basofiler.

Mål

Primära mål

- Mätning av kinetiken för förändring av Fc-IgE-receptordensitet på basofiler från patienter med kronisk urtikaria med omalizumab jämfört med placebo

Sekundära mål

• Förändring av lyhördhet för Fc-IgE tvärbindningsberoende stimuli:

  • inkubation av patientens basofiler med anti-IgE
  • allergeninducerad tvärbindning (endast patienter med allergi mot gräspollen och björkpollen)
  • jämförelse av serum på tredje parts basofiler
• Mätning av IL-3 hyperresponsivitet hos basofiler efter stimulering med anti-IgE och allergen
• Daglig urtikariaaktivitetspoäng
• Medicinering och räddningsmedicinering
• Tyska versionen av Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire (CU-Q2oL)

Metoder

Detta är en monocentrisk, dubbelblind, randomiserad placebokontrollerad studie, som syftar till att undersöka den patofysiologiska mekanismen för omalizumab hos patienter med dokumenterad kronisk urtikaria som har besvär under standard antihistaminbehandling.

Enligt inklusionskriterierna kommer 30 patienter med diagnosen kronisk nässelutslag att rekryteras till vår poliklinik. Omalizumab (Xolair®) administreras i fast dos på 300 mg i totalt 4 månadsdoser enligt referensen. Ett uppföljningsbesök planeras 2 månader efter sista injektionen.