Xolair（奥马珠单抗）对慢性荨麻疹患者疗效的前瞻性双盲安慰剂对照研究

背景

慢性荨麻疹 (CU) 是一种常见疾病，终生发病率高达 25-30% 的人口。 目前，CU治疗主要依赖二代抗组胺药，单纯对症治疗。 该病往往具有周期性，自发消失和频繁复发。 一些患者对标准的第二代抗组胺药如（左）西替利嗪 10 毫克、（去）氯雷他定 5 毫克或特非那定 120-180 毫克表现出足够的反应。 其他人则需要更高的剂量（高达通常每日剂量的 4 倍），通常伴有镇静作用。 治疗可能持续数月，甚至数年。 如果这种一线治疗效果不佳，下一步（有时甚至在使用过高剂量的抗组胺药之前）是添加第一代甚至更镇静的抗组胺药，其中一些具有额外的作用方式（例如 多塞平治疗中的抗胆碱能作用）。 相当多的 CU 患者需要使用白三烯受体阻断剂（例如 孟鲁司特）、全身性皮质类固醇（5-20​​mg 泼尼松龙/d）或什至环孢菌素（每日剂量 3-5mg/kg）或其他超说明书使用的免疫抑制药物。 此类患者通常会接受更详细的检查以发现感染或自身免疫性疾病——通常仍然没有明确的结果。

不同的临床发现表明，许多 CU 患者的肥大细胞系统“过度活跃”，释放能力增加。 像抓挠这样的轻微压力已经可以诱发脱颗粒，从而导致风团和泛红的皮肤反应。 因此，直接针对降低这种肥大细胞“过度释放性”的疗法将是最佳的。 Omalizumab 选择性地结合血浆中的游离 IgE，抑制其与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的 Fc-IgE 受体结合，并减少特应性患者嗜碱性粒细胞上 Fc-IgE 受体的数量。 早在奥马珠单抗给药后 1 周，就发现循环嗜碱性粒细胞表面 Fc-IgE 受体密度显着降低。 与此相反，奥马珠单抗治疗哮喘的临床疗效被认为发生得相对较晚，即治疗开始后约 4 个月。 奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的病理生理学概念侧重于 IgE 的中和，较少关注 Fc-IgE 受体密度。 在变态反应学中，血浆中的游离 IgE 仅与效应细胞上的 Fc-IgE 受体密度相关。 因此，Fc-IgE 受体密度测量可能是肥大细胞和嗜碱性粒细胞“可释放性”的重要参数，因此是它们反应性的良好体外替代标记。 例如。众所周知，只有大约 50% 的 IgE 致敏个体表现出临床相关的过敏症状。 致敏和变态反应之间的这种差异也可能是由于肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的 Fc-IgE 受体密度所致。 嗜碱性粒细胞表面 Fc-IgE 受体密度的流式细胞术测定和该密度变化的功能后果的额外测试（通过自身抗体和过敏原交联 Fc-IgE 受体的能力）提高了评估该假设的可能性 - 使用奥马珠单抗作为能够降低 Fc-IgE 受体密度的药物：

1. 研究数据表明，300 mg 奥马珠单抗的固定剂量可用于治疗 CU。 研究人员假设这种效应是由于 Fc-IgE 受体密度降低所致。 因此，嗜碱性粒细胞 Fc-IgE 受体密度应在数量和功能上（见下文）进行监测，并与临床反应相关联。
2. 30-40% 的 CU 患者有针对 Fc-IgE 受体或 IgE 本身的自身抗体，这可以在体外测量（已经通过 ELISA，流式细胞术通过 CD63 和 CD203c 对嗜碱性粒细胞的上调）。 Fc-IgE 受体密度的降低可能会降低嗜碱性粒细胞的反应性，并解释或与 CU 患者的临床反应相关联。 在研究期间，将至少跟踪三名患者对自身抗体的反应性。
3. 一些 CU 患者可能还伴有 IgE 介导的过敏，这很可能与 CU 无关，但提供了嗜碱性粒细胞对低浓度过敏原反应的功能测试的可能性 - 之前（可能具有高 Fc-IgE 受体密度) 和奥马珠单抗治疗后（低 Fc-IgE rec。 密度）。 将至少跟踪三名患者的嗜碱性粒细胞过敏原反应性。

客观的

主要目标

- 与安慰剂相比，使用奥马珠单抗测量慢性荨麻疹患者嗜碱性粒细胞 Fc-IgE 受体密度变化的动力学

次要目标

• 对 Fc-IgE 交联依赖性刺激的反应性变化：

  • 用抗 IgE 孵育患者的嗜碱性粒细胞
  • 过敏原诱导交联（仅限草花粉和桦树花粉过敏患者）
  • 第三方嗜碱性粒细胞血清比较
• 抗 IgE 和过敏原刺激后嗜碱性粒细胞 IL-3 高反应性的测定
• 每日荨麻疹活动评分
• 药物和抢救药物的使用
• 德文版慢性荨麻疹生活质量问卷 (CU-Q2oL)

方法

这是一项单中心、双盲、随机安慰剂对照试验，旨在研究奥马珠单抗在已确诊慢性荨麻疹患者中的病理生理机制，这些患者在标准抗组胺药治疗下有不适。

根据纳入标准，30例诊断为慢性荨麻疹的患者将在我门诊就诊。 根据参考文献，Omalizumab (Xolair®) 以 300 mg 的固定剂量给药，共 4 个月一次。 计划在最后一次注射后 2 个月进行随访。