Prospectief dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek naar het effect van Xolair (Omalizumab) bij patiënten met chronische urticaria

Achtergrond

Chronische urticaria (CU) is een frequente ziekte met een levenslange incidentie van maximaal 25-30% van de bevolking. Momenteel berust de behandeling van CU voornamelijk op antihistaminica van de tweede generatie en is deze puur symptomatisch. De ziekte neigt naar een cyclisch karakter met spontane verdwijning en frequente recidieven. Sommige patiënten reageren voldoende op standaard antihistaminica van de tweede generatie, zoals (levo)cetirizine 10 mg, (des)loratadine 5 mg of terfenadine 120-180 mg. Anderen hebben hogere doses nodig (tot 4 keer de gebruikelijke dagelijkse dosis), vaak vergezeld van sedatie. De behandeling kan maanden, zelfs jaren duren. Als deze eerstelijnstherapie onvoldoende is, is de volgende stap (soms zelfs vóór gebruik van te hoge doses antihistaminica) het toevoegen van eerste generatie, nog meer sederende antihistaminica, waarvan sommige een aanvullende werking hebben (bijv. anticholinerge effecten bij behandeling met doxepin). Een aanzienlijk aantal patiënten met CU heeft behandelingsescalaties nodig met leukotrieenreceptorblokkers (bijv. montelukast), systemische corticosteroïden (5-20 mg prednisolon/dag) of zelfs ciclosporine (dagdosis 3-5 mg/kg) of andere immunosuppressiva die off-label worden gebruikt. Dergelijke patiënten worden vaak meer in detail onderzocht om een ​​infectie of auto-immuunziekte te vinden - vaak nog zonder duidelijke resultaten.

Verschillende klinische bevindingen suggereren dat het mestcelsysteem bij veel patiënten met CU "overactief" is met een verhoogde losbaarheid. Lichte stress, zoals krabben, kan al degranulatie veroorzaken, wat resulteert in wheal-and-flare huidreacties. Daarom zou een therapie die direct gericht is op een afname van deze "hyperreleasability" van mestcellen optimaal zijn. Omalizumab bindt selectief aan vrij IgE in plasma, remt de binding ervan aan de Fc-IgE-receptor op het oppervlak van mestcellen en basofielen en vermindert het aantal Fc-IgE-receptoren op basofielen bij atopische patiënten. Significante vermindering van de Fc-IgE-receptordichtheid op het oppervlak van circulerende basofielen is al 1 week na toediening van omalizumab waargenomen. In tegenstelling hiermee wordt aangenomen dat de aanvang van de klinische werkzaamheid van omalizumab bij astma relatief laat plaatsvindt, namelijk ongeveer 4 maanden na de start van de behandeling. De pathofysiologische concepten van behandeling met omalizumab bij allergisch astma zijn gericht op de neutralisatie van IgE en minder op de Fc-IgE-receptordichtheid. In de allergologie is vrij IgE in plasma alleen relevant met betrekking tot de Fc-IgE-receptordichtheid op effectorcellen. Daarom zou Fc-IgE-receptordichtheidsmeting een belangrijke parameter kunnen zijn voor de "vrijgave" van mestcellen en basofielen en daarom een ​​goede in vitro surrogaatmarker voor hun reactiviteit. Bijv. het is algemeen bekend dat slechts ongeveer 50% van de IgE-gesensibiliseerde individuen klinisch relevante allergische symptomen vertonen. Dit verschil tussen sensibilisatie en allergie kan ook te wijten zijn aan Fc-IgE-receptordichtheid op mestcellen en basofielen. Flowcytometrische bepaling van Fc-IgE-receptordichtheid op het oppervlak van basofielen en aanvullend testen op de functionele gevolgen van een verandering in deze dichtheid (vermogen om Fc-IgE-receptoren te verknopen door auto-antilichamen en allergenen) maken het mogelijk om deze hypothese te evalueren - met behulp van omalizumab als een medicijn dat de Fc-IgE-receptordichtheid kan verlagen:

1. Onderzoeksgegevens tonen aan dat een vaste dosis van 300 mg omalizumab nuttig is voor de behandeling van CU. De onderzoekers gaan ervan uit dat dit effect het gevolg is van de afname van de Fc-IgE-receptordichtheid. De basofiele Fc-IgE-receptordichtheid moet dus kwantitatief en functioneel worden gecontroleerd (zie hieronder) en worden gecorreleerd aan de klinische respons.
2. 30-40% van de patiënten met CU hebben auto-antilichamen tegen de Fc-IgE-receptor of IgE zelf, die in vitro kunnen worden gemeten (reeds via ELISA, flowcytometrisch via CD63 en CD203c opregulatie op basofielen). Verlaging van de Fc-IgE-receptordichtheid kan de basofiele reactiviteit verminderen en de klinische respons bij CU-patiënten verklaren of ermee in verband worden gebracht. Gedurende de studieperiode zullen ten minste drie patiënten worden gevolgd op reactiviteit op auto-antilichamen.
3. Sommige patiënten met CU kunnen ook een begeleidende IgE-gemedieerde allergie hebben, die hoogstwaarschijnlijk niet relevant is voor de CU, maar de mogelijkheid biedt van een functionele test van basofiele gevoeligheid voor lage concentraties allergenen - vóór (met vermoedelijk hoge Fc-IgE-receptordichtheid) ) en na behandeling met omalizumab (lage Fc-IgE rec. dikte). Ten minste drie patiënten zullen worden gevolgd op allergeenreactiviteit van basofielen.

Objectief

Primaire doelen

- Meting van de kinetiek van Fc-IgE-receptordichtheidsverandering op basofielen van patiënten met chronische urticaria met omalizumab in vergelijking met placebo

Secundaire doelstellingen

• Verandering van reactievermogen op Fc-IgE-verknopende afhankelijke stimuli:

  • incubatie van de basofielen van de patiënt met anti-IgE
  • door allergeen geïnduceerde vernetting (alleen patiënten met graspollen- en berkenpollenallergie)
  • vergelijking van serum op basofielen van derden
• Meting van IL-3 hyperreactiviteit van basofielen na stimulatie met anti-IgE en allergeen
• Dagelijkse urticaria-activiteitsscore
• Medicatie en gebruik van noodmedicatie
• Duitse versie van de Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire (CU-Q2oL)

methoden

Dit is een monocentrische, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie, die tot doel heeft het pathofysiologische mechanisme van omalizumab te onderzoeken bij patiënten met gedocumenteerde chronische urticaria die klachten hebben onder standaard antihistaminicabehandeling.

Volgens de inclusiecriteria zullen 30 patiënten met gediagnosticeerde chronische urticaria worden gerekruteerd in onze polikliniek. Omalizumab (Xolair®) wordt toegediend in een vaste dosis van 300 mg in totaal 4 maandelijkse doses volgens de referentie. Een vervolgbezoek is gepland 2 maanden na de laatste injectie.