Estudio prospectivo doble ciego controlado con placebo del efecto de Xolair (omalizumab) en pacientes con urticaria crónica

Fondo

La urticaria crónica (UC) es una enfermedad frecuente con una incidencia a lo largo de la vida de hasta el 25-30% de la población. Actualmente, el tratamiento de CU se basa principalmente en antihistamínicos de segunda generación y es puramente sintomático. La enfermedad tiende a tener un carácter cíclico con desaparición espontánea y frecuentes recaídas. Algunos pacientes muestran una respuesta suficiente a los antihistamínicos estándar de segunda generación como (levo)cetirizina 10 mg, (des)loratadina 5 mg o terfenadina 120-180 mg. Otros necesitan dosis más altas (hasta 4 veces la dosis diaria habitual), a menudo acompañadas de sedación. El tratamiento puede durar meses, incluso años. Si esta terapia de primera línea es insuficiente, el siguiente paso (a veces incluso antes del uso de dosis excesivamente altas de antihistamínicos) es agregar antihistamínicos de primera generación, incluso más sedantes, algunos de los cuales tienen modos de acción adicionales (p. efectos anticolinérgicos en el tratamiento con doxepina). Un número considerable de pacientes con CU necesitan tratamientos escalonados con agentes bloqueadores de los receptores de leucotrienos (p. montelukast), corticoides sistémicos (5-20 mg de prednisolona/día) o incluso ciclosporina (dosis diaria 3-5 mg/kg) u otros fármacos inmunosupresores utilizados fuera de indicación. Estos pacientes a menudo se investigan más en detalle para encontrar una infección o una enfermedad autoinmune, a menudo aún sin resultados claros.

Diferentes hallazgos clínicos sugieren que el sistema de mastocitos en muchos pacientes con CU es "hiperactivo" con mayor capacidad de liberación. El estrés menor, como rascarse, ya puede inducir la desgranulación, lo que resulta en reacciones cutáneas de ronchas y erupciones. Por lo tanto, sería óptima una terapia dirigida directamente a una disminución de esta "hiperliberabilidad" de mastocitos. Omalizumab se une selectivamente a la IgE libre en el plasma, inhibe su unión al receptor Fc-IgE en la superficie de los mastocitos y basófilos y reduce el número de receptores Fc-IgE en los basófilos en pacientes atópicos. Se ha encontrado una reducción significativa de la densidad del receptor Fc-IgE en la superficie de los basófilos circulantes tan pronto como 1 semana después de la administración de omalizumab. Por el contrario, se considera que el inicio de la eficacia clínica de omalizumab en el asma es relativamente tardío, es decir, unos 4 meses después del inicio del tratamiento. Los conceptos fisiopatológicos del tratamiento con omalizumab en el asma alérgica se centran en la neutralización de la IgE y menos en la densidad del receptor Fc-IgE. En alergología, la IgE libre en plasma solo es relevante en relación con la densidad del receptor Fc-IgE en las células efectoras. Por lo tanto, la medición de la densidad del receptor Fc-IgE podría ser un parámetro importante para la "liberabilidad" de los mastocitos y los basófilos y, por lo tanto, un buen marcador sustituto in vitro para su reactividad. P.ej. es bien sabido que solo alrededor del 50% de las personas sensibilizadas con IgE muestran síntomas alérgicos clínicamente relevantes. Esta diferencia entre sensibilización y alergia también puede deberse a la densidad del receptor Fc-IgE en mastocitos y basófilos. La determinación por citometría de flujo de la densidad del receptor Fc-IgE en la superficie de los basófilos y las pruebas adicionales de las consecuencias funcionales de un cambio en esta densidad (capacidad de entrecruzar los receptores Fc-IgE por autoanticuerpos y alérgenos) plantean la posibilidad de evaluar esta hipótesis, utilizando omalizumab como un fármaco capaz de disminuir la densidad del receptor Fc-IgE:

1. Los datos del estudio muestran que una dosis fija de 300 mg de omalizumab es útil para el tratamiento de la UC. Los investigadores asumen que este efecto se debe a la disminución de la densidad del receptor Fc-IgE. Por lo tanto, la densidad del receptor Fc-IgE de los basófilos debe monitorearse cuantitativa y funcionalmente (ver más abajo) y correlacionarse con la respuesta clínica.
2. El 30-40% de los pacientes con CU tienen autoanticuerpos contra el receptor Fc-IgE o la propia IgE, que se pueden medir in vitro (ya mediante ELISA, citometría de flujo mediante la regulación positiva de CD63 y CD203c en basófilos). La disminución de la densidad del receptor Fc-IgE puede disminuir la reactividad de los basófilos y explicar o estar relacionada con la respuesta clínica en pacientes con UC. Al menos tres pacientes serán seguidos por reactividad a autoanticuerpos durante el período de estudio.
3. Algunos pacientes con CU también pueden tener una alergia mediada por IgE acompañante, que probablemente sea irrelevante para la CU, pero ofrece la posibilidad de una prueba funcional de la respuesta de los basófilos a bajas concentraciones de alérgenos, antes (con presumiblemente alta densidad de receptores Fc-IgE). ) y después del tratamiento con omalizumab (Fc-IgE baja rec. densidad). Al menos tres pacientes serán seguidos por la reactividad alergénica de los basófilos.

Objetivo

Objetivos principales

- Medición de la cinética del cambio de densidad del receptor Fc-IgE en basófilos de pacientes con urticaria crónica con omalizumab en comparación con placebo

Objetivos secundarios

• Cambio de respuesta a estímulos dependientes de entrecruzamiento de Fc-IgE:

  • incubación de basófilos del paciente con anti-IgE
  • reticulación inducida por alérgenos (solo pacientes alérgicos al polen de gramíneas y al polen de abedul)
  • comparación de suero en basófilos de terceros
• Medición de la hipersensibilidad a IL-3 de los basófilos después de la estimulación con anti-IgE y alérgeno
• Puntuación diaria de la actividad de la urticaria
• Uso de medicación y medicación de rescate
• Versión alemana del Cuestionario de calidad de vida de la urticaria crónica (CU-Q2oL)

Métodos

Este es un ensayo controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, monocéntrico, que tiene como objetivo investigar el mecanismo fisiopatológico de omalizumab en pacientes con urticaria crónica documentada que tienen quejas bajo el tratamiento antihistamínico estándar.

De acuerdo con los criterios de inclusión, se reclutarán en nuestra consulta externa 30 pacientes con diagnóstico de urticaria crónica. Omalizumab (Xolair®) se administra en dosis fija de 300 mg en un total de 4 tomas mensuales según referencia. Se planea una visita de seguimiento 2 meses después de la última inyección.