Prospektive, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Wirkung von Xolair (Omalizumab) bei Patienten mit chronischer Urtikaria

Hintergrund

Chronische Urtikaria (CU) ist eine häufige Erkrankung mit einer lebenslangen Inzidenz von bis zu 25-30 % der Bevölkerung. Derzeit stützt sich die CU-Behandlung hauptsächlich auf Antihistaminika der zweiten Generation und ist rein symptomatisch. Die Krankheit neigt dazu, einen zyklischen Charakter mit spontanem Verschwinden und häufigen Rückfällen zu haben. Einige Patienten sprechen ausreichend auf Standardantihistaminika der zweiten Generation wie (Levo)Cetirizin 10 mg, (Des)loratadin 5 mg oder Terfenadin 120-180 mg an. Andere benötigen höhere Dosen (bis zum 4-fachen der üblichen Tagesdosis), oft begleitet von einer Sedierung. Die Behandlung kann Monate oder sogar Jahre dauern. Wenn diese Erstlinientherapie nicht ausreicht, ist der nächste Schritt (manchmal sogar vor der Verwendung von zu hoch dosierten Antihistaminika) die Zugabe von noch stärker sedierenden Antihistaminika der ersten Generation, die teilweise zusätzliche Wirkungsmechanismen haben (z. anticholinerge Wirkungen bei der Behandlung mit Doxepin). Eine beträchtliche Anzahl von Patienten mit CU benötigt eine Behandlungseskalation mit Leukotrienrezeptorblockern (z. Montelukast), systemische Kortikosteroide (5–20 mg Prednisolon/d) oder sogar Ciclosporin (Tagesdosis 3–5 mg/kg) oder andere off-label verwendete Immunsuppressiva. Solche Patienten werden oft genauer untersucht, um eine Infektion oder Autoimmunerkrankung zu finden – oft noch ohne eindeutige Ergebnisse.

Verschiedene klinische Befunde legen nahe, dass das Mastzellsystem bei vielen Patienten mit CU „überaktiv“ mit erhöhter Freisetzungsfähigkeit ist. Schon geringe Belastungen wie Kratzen können eine Degranulation induzieren, die zu Quaddeln und Rötungen der Haut führt. Daher wäre eine Therapie, die direkt auf eine Verringerung dieser Mastzell-"Hyperfreisetzung" abzielt, optimal. Omalizumab bindet selektiv an freies IgE im Plasma, hemmt dessen Bindung an den Fc-IgE-Rezeptor auf der Oberfläche von Mastzellen und Basophilen und reduziert die Anzahl der Fc-IgE-Rezeptoren auf Basophilen bei atopischen Patienten. Eine signifikante Verringerung der Fc-IgE-Rezeptordichte auf der Oberfläche zirkulierender Basophiler wurde bereits 1 Woche nach der Verabreichung von Omalizumab festgestellt. Im Gegensatz dazu wird der Beginn der klinischen Wirksamkeit von Omalizumab bei Asthma als relativ spät, nämlich etwa 4 Monate nach Behandlungsbeginn, eingeschätzt. Die pathophysiologischen Konzepte der Omalizumab-Behandlung bei allergischem Asthma konzentrieren sich auf die Neutralisation von IgE und weniger auf die Fc-IgE-Rezeptordichte. In der Allergologie ist freies IgE im Plasma nur für die Fc-IgE-Rezeptordichte auf Effektorzellen relevant. Daher könnte die Messung der Fc-IgE-Rezeptordichte ein wichtiger Parameter für die "Freisetzungsfähigkeit" von Mastzellen und Basophilen und daher ein guter Ersatzmarker in vitro für ihre Reaktivität sein. Z.B. Es ist bekannt, dass nur etwa 50 % der IgE-sensibilisierten Personen klinisch relevante allergische Symptome zeigen. Dieser Unterschied zwischen Sensibilisierung und Allergie kann auch auf die Fc-IgE-Rezeptordichte auf Mastzellen und Basophilen zurückzuführen sein. Die durchflusszytometrische Bestimmung der Fc-IgE-Rezeptordichte auf der Oberfläche von Basophilen und zusätzliche Untersuchungen zu den funktionellen Konsequenzen einer Veränderung dieser Dichte (Fähigkeit zur Quervernetzung von Fc-IgE-Rezeptoren durch Autoantikörper und Allergene) eröffnen die Möglichkeit, diese Hypothese zu bewerten – unter Verwendung von Omalizumab als ein Medikament, das die Fc-IgE-Rezeptordichte verringern kann:

1. Studiendaten zeigen, dass eine feste Dosis von 300 mg Omalizumab für die Behandlung von CU nützlich ist. Die Forscher vermuten, dass dieser Effekt auf die Abnahme der Fc-IgE-Rezeptordichte zurückzuführen ist. Daher sollte die basophile Fc-IgE-Rezeptordichte quantitativ und funktionell überwacht werden (siehe unten) und mit dem klinischen Ansprechen korreliert werden.
2. 30-40 % der Patienten mit CU haben Autoantikörper gegen den Fc-IgE-Rezeptor oder IgE selbst, die in vitro gemessen werden können (bereits über ELISA, durchflusszytometrische über CD63- und CD203c-Hochregulation an Basophilen). Eine Abnahme der Fc-IgE-Rezeptordichte kann die basophile Reaktivität verringern und das klinische Ansprechen bei CU-Patienten erklären oder damit korrelieren. Mindestens drei Patienten werden während des Studienzeitraums auf Reaktivität gegenüber Autoantikörpern beobachtet.
3. Einige Patienten mit CU können auch eine begleitende IgE-vermittelte Allergie haben, die für die CU höchstwahrscheinlich irrelevant ist, aber die Möglichkeit eines funktionellen Tests der basophilen Ansprechbarkeit auf niedrige Allergenkonzentrationen bietet - vorher (mit vermutlich hoher Fc-IgE-Rezeptordichte ) und nach Omalizumab-Behandlung (niedriges Fc-IgE empf. Dichte). Mindestens drei Patienten werden auf Allergenreaktivität von Basophilen nachbeobachtet.

Zielsetzung

Hauptziele

- Messung der Kinetik der Veränderung der Fc-IgE-Rezeptordichte bei Basophilen von Patienten mit chronischer Urtikaria mit Omalizumab im Vergleich zu Placebo

Sekundäre Ziele

• Änderung der Reaktionsfähigkeit auf von der Fc-IgE-Vernetzung abhängige Stimuli:

  • Inkubation von Basophilen des Patienten mit Anti-IgE
  • allergeninduzierte Quervernetzung (nur Patienten mit Gräserpollen- und Birkenpollenallergie)
  • Vergleich von Serum mit Basophilen von Drittanbietern
• Messung der IL-3-Hyperreaktivität von Basophilen nach Stimulation mit Anti-IgE und Allergen
• Täglicher Urtikaria-Aktivitäts-Score
• Einnahme von Medikamenten und Notfallmedikamenten
• Deutsche Version des Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire (CU-Q2oL)

Methoden

Dies ist eine monozentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie, die darauf abzielt, den pathophysiologischen Mechanismus von Omalizumab bei Patienten mit dokumentierter chronischer Urtikaria zu untersuchen, die Beschwerden unter einer Standardbehandlung mit Antihistaminika haben.

Gemäß den Einschlusskriterien werden 30 Patienten mit diagnostizierter chronischer Urtikaria in unserer Ambulanz rekrutiert. Omalizumab (Xolair®) wird gemäß der Referenz in einer festen Dosis von 300 mg in insgesamt 4 monatlichen Dosen verabreicht. Eine Nachkontrolle ist 2 Monate nach der letzten Injektion geplant.