Étude prospective en double aveugle contrôlée par placebo sur l'effet de Xolair (Omalizumab) chez les patients atteints d'urticaire chronique

Arrière-plan

L'urticaire chronique (UC) est une maladie fréquente dont l'incidence au cours de la vie peut atteindre 25 à 30 % de la population. Actuellement, le traitement de l'UC repose principalement sur les antihistaminiques de deuxième génération et est purement symptomatique. La maladie a tendance à avoir un caractère cyclique avec une disparition spontanée et des rechutes fréquentes. Certains patients présentent une réponse suffisante aux antihistaminiques standard de deuxième génération comme la (lévo)cétirizine 10 mg, la (des)loratadine 5 mg ou la terfénadine 120-180 mg. D'autres ont besoin de doses plus élevées (jusqu'à 4 fois la dose quotidienne habituelle), souvent accompagnées d'une sédation. Le traitement peut durer des mois, voire des années. Si ce traitement de première intention est insuffisant, l'étape suivante (parfois même avant l'utilisation d'antihistaminiques à trop forte dose) consiste à ajouter des antihistaminiques de première génération, encore plus sédatifs, dont certains ont des modes d'action supplémentaires (par ex. effets anticholinergiques dans le traitement par la doxépine). Un nombre considérable de patients atteints de CU ont besoin d'escalades de traitement avec des agents bloquant les récepteurs des leucotriènes (par ex. montélukast), des corticoïdes systémiques (5-20 mg de prednisolon/j) ou encore de la ciclosporine (dose journalière 3-5 mg/kg) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs utilisés hors AMM. Ces patients sont souvent examinés plus en détail pour trouver une infection ou une maladie auto-immune - souvent encore sans résultats clairs.

Différentes découvertes cliniques suggèrent que le système mastocytaire chez de nombreux patients atteints de CU est "hyperactif" avec une capacité de libération accrue. Un stress mineur comme le grattage peut déjà induire une dégranulation entraînant des réactions cutanées de type papule et érythème. Par conséquent, une thérapie visant directement une diminution de cette "hyperlibération" mastocytaire serait optimale. L'omalizumab se lie sélectivement aux IgE libres dans le plasma, inhibe sa liaison au récepteur Fc-IgE à la surface des mastocytes et des basophiles et réduit le nombre de récepteurs Fc-IgE sur les basophiles chez les patients atopiques. Une réduction significative de la densité des récepteurs Fc-IgE à la surface des basophiles circulants a été observée dès 1 semaine après l'administration d'omalizumab. En revanche, le début de l'efficacité clinique de l'omalizumab dans l'asthme est considéré comme relativement tardif, à savoir environ 4 mois après le début du traitement. Les concepts physiopathologiques du traitement par omalizumab dans l'asthme allergique sont axés sur la neutralisation des IgE, et moins sur la densité des récepteurs Fc-IgE. En allergologie, les IgE libres dans le plasma ne sont pertinentes qu'en ce qui concerne la densité des récepteurs Fc-IgE sur les cellules effectrices. Par conséquent, la mesure de la densité des récepteurs Fc-IgE pourrait être un paramètre important pour la "libération" des mastocytes et des basophiles et donc un bon marqueur de substitution in vitro pour leur réactivité. Par exemple. il est bien connu que seulement environ 50 % des individus sensibilisés aux IgE présentent des symptômes allergiques cliniquement pertinents. Cette différence entre sensibilisation et allergie peut également être due à la densité des récepteurs Fc-IgE sur les mastocytes et les basophiles. La détermination par cytométrie en flux de la densité des récepteurs Fc-IgE à la surface des basophiles et des tests supplémentaires sur les conséquences fonctionnelles d'un changement de cette densité (capacité à réticuler les récepteurs Fc-IgE par des auto-anticorps et des allergènes) soulèvent la possibilité d'évaluer cette hypothèse - en utilisant l'omalizumab comme un médicament pouvant diminuer la densité des récepteurs Fc-IgE :

1. Les données de l'étude montrent qu'une dose fixe de 300 mg d'omalizumab est utile pour le traitement de l'UC. Les chercheurs supposent que cet effet est dû à la diminution de la densité des récepteurs Fc-IgE. Ainsi, la densité des récepteurs basophiles Fc-IgE doit être surveillée quantitativement et fonctionnellement (voir ci-dessous) et corrélée à la réponse clinique.
2. 30 à 40 % des patients atteints de CU ont des auto-anticorps dirigés contre le récepteur Fc-IgE ou l'IgE elle-même, qui peuvent être mesurés in vitro (déjà via ELISA, cytométrie en flux via la régulation positive de CD63 et CD203c sur les basophiles). La diminution de la densité des récepteurs Fc-IgE peut diminuer la réactivité des basophiles et expliquer ou être corrélée à la réponse clinique chez les patients atteints de CU. Au moins trois patients seront suivis pour la réactivité aux auto-anticorps au cours de la période d'étude.
3. Certains patients atteints de CU peuvent également avoir une allergie médiée par les IgE, qui n'est probablement pas pertinente pour la CU, mais offre la possibilité d'un test fonctionnel de la réactivité des basophiles à de faibles concentrations d'allergènes - avant (avec vraisemblablement une densité élevée de récepteurs Fc-IgE ) et après traitement par omalizumab (faible Fc-IgE rec. densité). Au moins trois patients seront suivis pour la réactivité allergénique des basophiles.

Objectif

Objectifs principaux

- Mesure de la cinétique de changement de densité des récepteurs Fc-IgE sur les basophiles de patients souffrant d'urticaire chronique avec omalizumab par rapport au placebo

Objectifs secondaires

• Modification de la réactivité aux stimuli dépendants de la réticulation Fc-IgE :

  • incubation des basophiles du patient avec des anti-IgE
  • réticulation induite par les allergènes (uniquement les patients allergiques au pollen de graminées et au pollen de bouleau)
  • comparaison de sérum sur des basophiles tiers
• Mesure de l'hyperréactivité IL-3 des basophiles après stimulation par anti-IgE et allergène
• Score quotidien d'activité de l'urticaire
• Utilisation de médicaments et de médicaments de secours
• Version allemande du questionnaire sur la qualité de vie de l'urticaire chronique (CU-Q2oL)

Méthodes

Il s'agit d'un essai monocentrique, en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo, qui vise à étudier le mécanisme physiopathologique de l'omalizumab chez les patients atteints d'urticaire chronique documentée qui se plaignent d'un traitement antihistaminique standard.

Selon les critères d'inclusion, 30 patients atteints d'urticaire chronique diagnostiquée seront recrutés dans notre clinique externe. L'omalizumab (Xolair®) est administré à dose fixe de 300 mg en 4 prises mensuelles au total selon la référence. Une visite de suivi est prévue 2 mois après la dernière injection.