Leendő kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat a Xolair (omalizumab) hatásáról krónikus csalánkiütéses betegekben

Háttér

A krónikus csalánkiütés (CU) gyakori betegség, amely a lakosság 25-30%-át érinti egész életen át. Jelenleg a CU-kezelés elsősorban a második generációs antihisztaminokra támaszkodik, és tisztán tüneti jellegű. A betegség ciklikus jellegű, spontán eltűnéssel és gyakori visszaesésekkel. Egyes betegek megfelelő választ mutatnak a standard második generációs antihisztaminokra, mint például a 10 mg (levo)cetirizinre, 5 mg (dez)loratadinra vagy 120-180 mg terfenadinra. Másoknak nagyobb adagokra van szükségük (a szokásos napi adag legfeljebb 4-szeresére), amelyet gyakran szedáció kísér. A kezelés hónapokig, sőt évekig is eltarthat. Ha ez az első vonalbeli terápia nem elegendő, a következő lépés (néha még a túlzottan nagy dózisú antihisztaminok alkalmazása előtt) az első generációs, még inkább nyugtató hatású antihisztaminok hozzáadása, amelyek közül néhány további hatásmechanizmussal is rendelkezik (pl. antikolinerg hatások a doxepin kezelésben). A CU-ban szenvedő betegek jelentős részének van szüksége leukotrién receptor blokkoló szerekkel (pl. montelukaszt), szisztémás kortikoszteroidok (5-20 mg prednizolon/nap) vagy akár ciklosporin (napi adag 3-5 mg/ttkg) vagy egyéb immunszuppresszív szerek, amelyeket nem adható meg. Az ilyen betegeket gyakran részletesebben kivizsgálják fertőzés vagy autoimmun betegség felderítése érdekében – gyakran még mindig egyértelmű eredmények nélkül.

Különböző klinikai eredmények arra utalnak, hogy sok CU-ban szenvedő beteg hízósejt-rendszere "túlaktív", és megnövekedett felszabadíthatósága. Kisebb stressz, például a karcolás, már degranulációt válthat ki, ami bőrkiütéses és fellángolt reakciókat eredményez. Ezért egy olyan terápia lenne az optimális, amely közvetlenül ennek a hízósejt-"hiperleadhatóságnak" a csökkentését célozza. Az omalizumab szelektíven kötődik a plazmában lévő szabad IgE-hez, gátolja annak kötődését a hízósejtek és a bazofilek felszínén lévő Fc-IgE receptorokhoz, valamint csökkenti a bazofilek Fc-IgE receptorainak számát atópiás betegekben. Már az omalizumab beadása után 1 héttel az Fc-IgE receptor denzitás jelentős csökkenését észlelték a keringő bazofilek felszínén. Ezzel szemben az omalizumab klinikai hatékonysága asztmában viszonylag későn, azaz körülbelül 4 hónappal a kezelés megkezdése után kezdődik. Az allergiás asztma omalizumab kezelésének patofiziológiai koncepciói az IgE semlegesítésére összpontosítanak, és kevésbé az Fc-IgE receptor sűrűségére. Az allergológiában a plazmában lévő szabad IgE csak az Fc-IgE receptor sűrűsége szempontjából releváns az effektor sejteken. Ezért az Fc-IgE receptor sűrűségmérés fontos paramétere lehet a hízósejtek és a bazofilek „felszabadíthatóságának”, és ezért jó in vitro helyettesítő markere a reaktivitásukhoz. Például. köztudott, hogy az IgE-érzékeny személyeknek csak körülbelül 50%-a mutat klinikailag releváns allergiás tüneteket. Ez a szenzibilizáció és az allergia közötti különbség a hízósejteken és a bazofileken lévő Fc-IgE receptor sűrűségnek is köszönhető. Az Fc-IgE receptor denzitás áramlási citometriás meghatározása a bazofilek felszínén, valamint a sűrűség változásának funkcionális következményeinek további vizsgálata (az Fc-IgE receptorok autoantitestek és allergének általi keresztkötési képessége) felveti ennek a hipotézisnek a kiértékelésének lehetőségét - omalizumab felhasználásával. olyan gyógyszer, amely képes csökkenteni az Fc-IgE receptor sűrűségét:

1. A vizsgálati adatok azt mutatják, hogy a 300 mg-os fix dózisú omalizumab hasznos a CU kezelésére. A kutatók feltételezik, hogy ez a hatás az Fc-IgE receptor denzitás csökkenésének köszönhető. Így a bazofil Fc-IgE receptor sűrűségét mennyiségileg és funkcionálisan monitorozni kell (lásd alább), és korrelálni kell a klinikai válasszal.
2. A CU-ban szenvedő betegek 30-40%-a rendelkezik autoantitesttel az Fc-IgE receptor vagy maga az IgE ellen, ami in vitro mérhető (már ELISA-val, áramlási citometriával CD63 és CD203c upreguláción keresztül bazofileken). Az Fc-IgE receptor denzitás csökkenése csökkentheti a bazofil reaktivitást, és magyarázhatja vagy korrelálhatja a CU-s betegek klinikai válaszát. Legalább három beteget kell követni az autoantitestekkel szembeni reaktivitás szempontjából a vizsgálati időszak alatt.
3. Egyes CU-ban szenvedő betegeknél kísérő IgE-mediált allergia is lehet, ami valószínűleg irreleváns a CU szempontjából, de lehetőséget kínál a basophilok alacsony koncentrációjú allergénekre adott funkcionális tesztjére - korábban (feltehetően magas Fc-IgE receptor sűrűség mellett). ) és omalizumab kezelés után (alacsony Fc-IgE rec. sűrűség). Legalább három beteget követnek a bazofilok allergénreaktivitásának megállapítására.

Célkitűzés

Elsődleges célok

- Az Fc-IgE receptor sűrűségváltozás kinetikájának mérése a bazofileken krónikus csalánkiütésben szenvedő betegeknél omalizumabbal a placebóval összehasonlítva

Másodlagos célok

• Az Fc-IgE keresztkötéstől függő ingerekre adott válaszkészség megváltozása:

  • a beteg bazofiljeinek inkubálása anti-IgE-vel
  • allergén által kiváltott keresztkötések (csak fű pollen és nyírfa pollen allergiás betegek)
  • a szérum összehasonlítása harmadik féltől származó bazofilekkel
• A bazofilek IL-3 túlérzékenységének mérése anti-IgE-vel és allergénnel végzett stimuláció után
• A csalánkiütés napi aktivitási pontszáma
• Gyógyszeres és mentőgyógyszerhasználat
• A krónikus urticaria életminőség kérdőív német változata (CU-Q2oL)

Mód

Ez egy monocentrikus, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat, amelynek célja az omalizumab kórélettani mechanizmusának vizsgálata dokumentált krónikus csalánkiütésben szenvedő betegeknél, akiknél szokásos antihisztamin kezelés mellett panaszkodnak.

A felvételi kritériumok szerint 30 diagnosztizált krónikus csalánkiütéses beteget veszünk fel ambulanciánkra. Az Omalizumabot (Xolair®) fix, 300 mg-os dózisban, összesen 4 havi adagban adják be a referencia szerint. Az utolsó injekció beadása után 2 hónappal az ellenőrző látogatást tervezik.