Prospektywne badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, dotyczące wpływu preparatu Xolair (omalizumab) na pacjentów z przewlekłą pokrzywką

Tło

Pokrzywka przewlekła (CU) jest częstą chorobą, zapadającą na całe życie nawet u 25-30% populacji. Obecnie leczenie CU opiera się głównie na lekach przeciwhistaminowych drugiej generacji i ma charakter wyłącznie objawowy. Choroba ma zwykle charakter cykliczny, ze spontanicznym zanikaniem i częstymi nawrotami. Niektórzy pacjenci wykazują wystarczającą odpowiedź na standardowe leki przeciwhistaminowe drugiej generacji, takie jak (lewo)cetyryzyna 10 mg, (des)loratadyna 5 mg lub terfenadyna 120-180 mg. Inni potrzebują większych dawek (do 4-krotności zwykłej dawki dziennej), często z towarzyszącym uspokojeniem. Leczenie może trwać miesiącami, a nawet latami. Jeśli ta terapia pierwszego rzutu jest niewystarczająca, kolejnym krokiem (czasami nawet przed zastosowaniem zbyt dużych dawek leków przeciwhistaminowych) jest dodanie leków przeciwhistaminowych pierwszej generacji, jeszcze bardziej uspokajających, z których część ma dodatkowe mechanizmy działania (np. działanie antycholinergiczne w leczeniu doksepiną). Znaczna liczba pacjentów z CU wymaga eskalacji leczenia lekami blokującymi receptory leukotrienowe (np. montelukast), ogólnoustrojowe kortykosteroidy (5-20 mg prednizolonu/d), a nawet cyklosporyna (dawka dobowa 3-5 mg/kg) lub inne leki immunosupresyjne stosowane poza wskazaniami. Tacy pacjenci są często badani bardziej szczegółowo w celu wykrycia infekcji lub choroby autoimmunologicznej – często wciąż bez jednoznacznych wyników.

Różne wyniki badań klinicznych sugerują, że system komórek tucznych u wielu pacjentów z CU jest „nadaktywny” ze zwiększoną zdolnością do uwalniania. Drobny stres, taki jak drapanie, może już wywołać degranulację, powodując reakcje skórne typu bąble i zaczerwienienia. Dlatego optymalna byłaby terapia ukierunkowana bezpośrednio na zmniejszenie „hiperuwalniania” komórek tucznych. Omalizumab wiąże się selektywnie z wolną IgE w osoczu, hamuje jej wiązanie z receptorem Fc-IgE na powierzchni komórek tucznych i bazofili oraz zmniejsza liczbę receptorów Fc-IgE na bazofilach u pacjentów z atopią. Istotne zmniejszenie gęstości receptora Fc-IgE na powierzchni krążących bazofilów stwierdzono już po 1 tygodniu od podania omalizumabu. W przeciwieństwie do tego uważa się, że początek skuteczności klinicznej omalizumabu w astmie ma miejsce stosunkowo późno, bo około 4 miesiące po rozpoczęciu leczenia. Patofizjologiczne koncepcje leczenia omalizumabem w astmie alergicznej koncentrują się na neutralizacji IgE, aw mniejszym stopniu na gęstości receptora Fc-IgE. W alergologii wolne IgE w osoczu ma znaczenie tylko w odniesieniu do gęstości receptora Fc-IgE na komórkach efektorowych. Dlatego pomiar gęstości receptora Fc-IgE może być ważnym parametrem „uwalniania” komórek tucznych i bazofili, a zatem dobrym zastępczym markerem ich reaktywności in vitro. Np. dobrze wiadomo, że tylko około 50% osób uczulonych na IgE wykazuje klinicznie istotne objawy alergiczne. Ta różnica między uczuleniem a alergią może być również spowodowana gęstością receptora Fc-IgE na komórkach tucznych i bazofilach. Cytometryczne oznaczanie gęstości receptora Fc-IgE na powierzchni bazofilów oraz dodatkowe badania funkcjonalnych konsekwencji zmiany tej gęstości (zdolność do sieciowania receptorów Fc-IgE przez autoprzeciwciała i alergeny) stwarzają możliwość oceny tej hipotezy – zastosowanie omalizumabu jako lek, który może zmniejszać gęstość receptora Fc-IgE:

1. Dane z badań wskazują, że ustalona dawka 300 mg omalizumabu jest przydatna w leczeniu CU. Badacze zakładają, że efekt ten wynika ze zmniejszenia gęstości receptora Fc-IgE. Zatem gęstość bazofilowego receptora Fc-IgE należy monitorować ilościowo i funkcjonalnie (patrz poniżej) i skorelować z odpowiedzią kliniczną.
2. 30-40% pacjentów z CU ma autoprzeciwciała przeciwko receptorowi Fc-IgE lub samej IgE, co można zmierzyć in vitro (już za pomocą ELISA, cytometrii przepływowej poprzez regulację w górę CD63 i CD203c na bazofilach). Zmniejszenie gęstości receptora Fc-IgE może zmniejszać reaktywność bazofilów i wyjaśniać lub być skorelowane z odpowiedzią kliniczną u pacjentów z CU. Co najmniej trzech pacjentów będzie obserwowanych pod kątem reaktywności na autoprzeciwciała w okresie badania.
3. U niektórych pacjentów z CU może również występować alergia IgE-zależna, co najprawdopodobniej nie ma znaczenia dla CU, ale daje możliwość funkcjonalnego testu odpowiedzi bazofilów na niskie stężenia alergenów – wcześniej (przy przypuszczalnie dużej gęstości receptorów Fc-IgE ) i po leczeniu omalizumabem (niskie Fc-IgE rec. gęstość). Co najmniej trzech pacjentów będzie obserwowanych pod kątem reaktywności alergenowej bazofilów.

Cel

Główne cele

- Pomiar kinetyki zmiany gęstości receptora Fc-IgE na bazofilach pacjentów z przewlekłą pokrzywką z omalizumabem w porównaniu z placebo

Cele drugorzędne

• Zmiana reaktywności na bodźce zależne od sieciowania Fc-IgE:

  • inkubacja bazofilów pacjenta z anty-IgE
  • sieciowanie indukowane alergenem (tylko pacjenci uczuleni na pyłki traw i brzozy)
  • porównanie surowicy z bazofilami stron trzecich
• Pomiar nadreaktywności IL-3 bazofilów po stymulacji anty-IgE i alergenem
• Dzienna ocena aktywności pokrzywki
• Stosowanie leków i leków ratunkowych
• Niemiecka wersja Kwestionariusza Jakości Życia Przewlekłej Pokrzywki (CU-Q2oL)

Metody

Jest to monocentryczne, podwójnie ślepe, randomizowane badanie kontrolowane placebo, którego celem jest zbadanie mechanizmu patofizjologicznego omalizumabu u pacjentów z udokumentowaną przewlekłą pokrzywką, którzy zgłaszają dolegliwości podczas standardowego leczenia przeciwhistaminowego.

Zgodnie z kryteriami włączenia do naszej poradni zostanie zrekrutowanych 30 pacjentów z rozpoznaną pokrzywką przewlekłą. Omalizumab (Xolair®) podaje się w stałej dawce 300 mg w sumie 4 miesięcznych dawek zgodnie z literaturą. Wizyta kontrolna planowana jest po 2 miesiącach od ostatniego wstrzyknięcia.